经颅多普勒超声在神经介入临床中的应用

徐晓彤，马宁

经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）是一种无创的超声检查技术，可以对脑血流动力学进行实时监测。自1982年Rune Aaslid[1]及其同事将其应用于临床以来，TCD的应用领域不断拓展，从最初的脑动脉狭窄诊断、脑血管痉挛监测、脑血管畸形的血流动力学评估，到卵圆孔未闭筛查、颅内压监测，再到辅助无症状颈内动脉狭窄治疗决策的选择及血管再通的治疗，甚至开始尝试对静脉系统疾病进行诊断与筛查、研究认知损害相关的血流变化机制等。总之，TCD已广泛应用于临床各相关科室，尤其是在神经介入领域有着重要的作用。现将当前TCD在神经介入临床中的部分应用做一概述。

1 颅内动脉瘤术后脑血管痉挛监测

颅内动脉瘤破裂后导致的蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是神经科急重症之一。在SAH后常发生脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS），CVS是加重病情、导致死亡风险增加的主要原因之一，发生率为30%～70%[2]。颅内动脉瘤术后患者CVS通常在SAH后3～14 d内出现[3]。CVS可引起多种症状，14%～40%可导致神经功能障碍，及时诊断和治疗有助于改善患者预后、降低死亡风险[4-5]。由于SAH患者通常会合并症状类似的其他神经系统疾病，如再出血、脑积水、代谢紊乱、癫痫等，因此，仅根据临床症状和神经系统查体很难诊断与监测CVS。既往CVS的诊断主要依赖于脑数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）[6]，但DSA是有创的检查手段，且不能用于实时监测。而TCD具有许多优点，如无创、可重复性，可实时反映脑血流动力学变化等[7]。因此，目前TCD已成为检测CVS的主要方法之一，通过测量大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）的血流速度诊断CVS[8]。轻度、中度和重度CVS时，TCD检测到的MCA平均血流速度分别为120～140 cm/s、140～200 cm/s和＞200 cm/s[9]。此外，CVS指数（即Lindegard指数，是指MCA的平均血流速度与颈内动脉颅外段的平均血流速度之比）＞3也是CVS的诊断标准之一。约翰霍普金斯大学医学院的研究提示，TCD在CVS检测中的敏感度为73%，特异度为70%[10]。TCD监测提示MCA血流速度持续升高被认为是诊断CVS的重要标准之一，对指导术后治疗具有重要的临床价值，此时应进行积极有效的干预，调整治疗方案，避免严重并发症的发生。

2 无症状颈动脉狭窄患者的微栓子监测

1990年，M P Spencer等[11]在颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）中监测时发现，血流中通过的血小板或血栓碎片等固体颗粒能够被TCD检测到，即微栓子信号（microembolic signal，MES）。目前临床应用微栓子监测鉴别卒中发生机制，辅助治疗决策的制定。

在20世纪八九十年代，CEA是无症状颈动脉狭窄的常规治疗方法。3项具有里程碑意义的随机对照试验结果也证实了CEA相比最佳药物治疗（best medical treatment，BMT），5年卒中风险降低50%[12-14]。自21世纪初开始，由于新药不断研发及预防措施的改进（如戒烟、他汀类药物治疗等），无症状颈动脉狭窄患者的脑血管事件年卒中率显著下降[15]。因此，对无症状颈动脉狭窄实施CEA或颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）已不再是最佳的治疗手段。同样，只考虑BMT而拒绝任何预防性CEA、CAS手术也不是科学的治疗决策[16-17]。因此，在过去几年里，有很多研究旨在寻找能够预测未来卒中再发风险的指标，以识别无症状颈动脉狭窄的高风险患者，从而对其进行预防性介入手术治疗以避免卒中事件的发生。众所周知，卒中首次发作多源于无症状颈动脉狭窄的血栓栓塞，而TCD微栓子监测可以识别栓子是来源于心脏还是同侧颈内动脉，因此，TCD成为识别无症状颈动脉狭窄高危患者的一个检测手段。J. David Spence等[15]在2005年最先报道，若无症状颈内动脉狭窄患者TCD检测到微栓子数目每小时＞2个，则一年内发生同侧卒中的风险是未检测到微栓子患者的15倍（15.6%vs1.0%，P＜0.0001）。2010年一项国际多中心前瞻性观察性研究——无症状颈动脉狭窄栓子研究（Asymptomatic Carotid Emboli Study，ACES）也得出了类似的结论，该研究共纳入467例无症状颈动脉狭窄患者，分别在基线、6个月、12个月及18个月时行TCD检查，结果显示：在基线约16.5%（77/467）的患者有MES；凡监测到MES的患者2年内发生同侧卒中的风险是没有MES患者的5.5倍（风险比5.57，95%可信区间1.61～19.32，P=0.007）；有MES的患者2年发生同侧卒中的绝对风险是3.62%，而在没有监测到MES的患者此比例只有0.7%[18]。后续一些研究也指出，TCD监测到MES提示颈动脉斑块不稳定或者斑块表面有血栓附着[19]。总之，近年来一系列研究表明TCD微栓子监测是目前识别高风险无症状颈动脉狭窄患者的最有效手段[20-21]。

2010年J. David Spence等[22]在其研究中对468例无症状颈动脉狭窄患者实施强化药物治疗后，通过TCD监测到的微栓子数目显著减少（治疗前后MES：12.6%vs3.7%；P＜0.001），且相关的心血管复合事件也显著降低（治疗前后心血管事件：17.6%vs5.6%；P＜0.001）。如果无症状颈动脉狭窄患者TCD监测检测到MES，或者计算机断层扫描/磁共振成像显示有无症状脑梗死灶、灌注影像提示脑血流储备降低、规范药物治疗无效、超声提示低或无回声区≥8 mm2且没有可视纤维帽、磁共振成像发现斑块内出血等，那么患者发生同侧卒中的风险较大，需考虑进行预防性CEA或CAS手术[18，23]。2017年欧洲血管外科学会指南建议对狭窄程度在60%～99%的无症状颈动脉狭窄患者行CEA（证据级别：Ⅱa类；推荐强度：B级）或CAS（证据级别：Ⅱb类；推荐强度：B级）干预前，应确定患者的预期寿命超过5年、围手术期卒中或死亡率＜3%，且具有一种或多种与同侧卒中风险增加相关的影像学特征，可行TCD栓子监测以明确手术指征[24]。

3 围手术期应用

3.1 术中栓子监测 CEA及CAS术中能检测到MES，文献报道术中发现MES与术后神经系统并发症及围手术期卒中事件相关，因此越来越多的术者在CAS术中应用脑保护装置，术中应用TCD监测有助于评价脑保护装置释放后的保护功效[25]。球囊后扩张所致的较大的固体、气体栓子脱落与不良预后有关[26]。在CAS术中，除了可能会导致不良事件的固体栓子和较大的气体栓子外，栓子雨、心脏骤停、血压下降等均与围手术期的不良事件有关，TCD可以监测这些情况，从而判断不良事件的发生机制，预测不良事件风险并及早采取措施[27]。

3.2 缺血性事件（血栓形成、再闭塞）监测 颅内动脉瘤应用弹簧圈填塞治疗的围手术期并发症发生率为3.7%～6.8%，其中由血栓栓塞事件导致的可逆或永久性神经功能损伤发生率为2.4%～5.2%，围手术期的TCD监测有助于发现该并发症[28]。造成血栓栓塞事件最主要的原因是填塞动脉瘤时使用的材料内急性血栓形成，因此，及时发现弹簧圈与血管界面间形成的血栓并给予妥善处理可以避免卒中事件的发生。动脉内给予低剂量阿昔单抗等药物可迅速溶解弹簧圈填塞时形成的急性血栓，术中给予患者全身肝素化也可以减少栓塞事件的发生[29-30]，口服阿司匹林也是减少血栓栓塞事件的一种有效预防手段[31]。

行CAS的患者术后缺血性卒中事件的发生与球囊扩张及支架置入损伤动脉内膜导致血栓形成有关，如果术后神经功能恶化需即刻行TCD检查，评估是否存在颈动脉再闭塞。如果TCD提示局部血流速度过快或不能探及，且同侧MCA血流缓慢，则考虑颈动脉可能存在大部或完全闭塞，需要立即进行DSA探查以明确是否有急性、亚急性血栓形成。

3.3 出血性事件监测 脑出血是CEA和CAS术后罕见但严重的并发症。文献报道这种并发症发生率为0.5%～1.0%，但死亡率高达40%[32-34]。发生脑出血可能的危险因素包括近期和陈旧性脑梗死、术后高血压、使用抗栓或抗凝剂、高龄、对侧颈动脉高度狭窄以及侧支循环不良等。CEA后发生脑出血首次报道是在20世纪60年代，但术语“高灌注综合征（hyperperfusion syndrome，HPS）”最初是由T.M. Sundt Jr等[35]在1981年提出的。他们发现发生HPS的患者脑血流速度明显增加，临床表现为血压增高，伴严重头痛、癫痫或意识障碍，甚至发生脑出血。HPS通常发生在CAS、CEA术后数天内，狭窄解除后脑血流恢复正常，使得原来处于低灌注压的血管床突然受到一个正常灌注压的冲击，此时易发生高灌注现象。血管狭窄后脑血流自动调节功能受损或脑血流自动调节功能缺陷的患者，在正常血压下也易发生HPS。HPS高风险患者在临床症状出现前，应用TCD可以监测到血流速度明显升高[36]，术侧MCA的峰值血流速度显著增加（＞175%），或者搏动指数增加（＞100%）。

2018年Anne E. Huibers等[37]最新发表的一项荟萃分析，汇总了33项研究8731例CAS患者，结果显示：HPS的发生率较以往文献报道的高，约4.6%（3.1%～6.8%），致死或致残性卒中事件率为54%；从手术结束到出现术后并发症症状的中位时间为12 h（四分位间距8～36 h）；脑血管储备受损与CAS后HPS的高风险相关（风险比5.18，95%可信区间1.0～26.8，P=0.049）。因此建议术后数日内应用TCD进行连续脑血流监测，以发现HPS高风险患者并及时给予降血压等处理，避免HPS的发生。

4 在缺血性卒中的相关应用

越来越多的缺血性卒中研究使用TCD对脑微血管血流情况进行评价。早期的研究通常使用TCD来评估溶栓后脑血管通畅率[38]。随后更多的应用是通过测量搏动指数（pulsatility index，PI）了解脑血管阻力，用于评价脑白质病变负荷、腔隙性梗死相关认知障碍以及恶性脑梗死伴颅内压升高等[39-41]。目前在急性卒中微血管阻力相关研究中，TCD也开始展现它的独到之处。

有研究显示40%～50%的急性缺血性卒中患者病因为大血管闭塞，尽早开通闭塞血管，尽快恢复缺血区脑组织灌注，可以阻止缺血半暗带脑组织的进一步损伤，改善患者预后。《新英格兰杂志》近年来陆续发表的七项脑大血管急性闭塞机械开通的随机对照试验，证实了血管内机械取栓治疗的安全性、快速性和有效性。但是，尽管血管成功再通，仍有1/4的卒中患者存在脑组织灌注受损，缺血脑组织的微循环血流不能完全恢复正常，被称为无复流现象，影响临床预后。动物组织学研究显示，短暂闭塞MCA可见到远端微血管梗阻，这可能是产生无复流现象的机制[42-43]，但是目前尚缺乏临床证据。2018年10月来自澳大利亚的Felix C. Ng等[44]在Stroke上公布了他们的研究结果，该研究目的在于探讨TCD是否可以检测脑大血管再通后微血管的无复流现象。他们收集了53例MCA急性闭塞后机械性再通的患者进行了TCD评价，获取平均血流速度（mean flow velocity，MFV）、峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）、舒张期末血流速度（end-diastolic velocity，EDV），计算搏动指数[PI=（PSV-EDV）/MFV]和阻力指数（resistant index，RI）[RI=（PSV-EDV）/PSV]，并将这些数据与匹配了年龄、性别的53例对照组患者进行对比，发现患者的MCA-PI值明显升高（27.9%vs4.9%，P=0.007），且症状侧MCA-PI明显高于正常值（46.7%vs22%，P=0.016），MCA-PI升高与出血性梗死不相关（9.5%vs45.8%，P=0.009），但是功能预后更差（改良Rankin量表评分≤1分，18.2%vs58.1%，P=0.035）。这项研究提供了大血管再通后TCD评估急性微血管功能障碍的可行性，指出TCD可以用于评估血管再通后缺血区域的微循环阻力，是易于获取的评价无复流现象的手段。该研究也初步提示了改善微循环再灌注损伤可能是未来大血管闭塞血管内治疗再通后改善临床预后的一个潜在治疗靶点，而通过TCD可评估微循环，了解再灌注损伤程度。但该研究入组病例少，其有效性和临床推广价值还有待进一步探讨。

总之，TCD是一种方便、实用且敏感的颅内外动脉血流监测方法，在脑血管病因、发病机制判断、疗效观察、介入治疗围手术期并发症判断及预后评估等方面，TCD都是一种不可或缺的检测手段，在神经内外科、神经介入及神经危重症等科室发挥着越来越重要的作用。