美国医药产业创新政策环境研究及对中国的启示——基于阿法依泊汀研发的实证研究

颜建周，董心月，陈永法，王梦媛，邵 蓉

(中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心，江苏 南京 211198)

美国医药产业创新政策环境研究及对中国的启示
——基于阿法依泊汀研发的实证研究

颜建周，董心月，陈永法，王梦媛，邵 蓉

(中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心，江苏 南京 211198)

本文在梳理美国医药产业创新政策环境的基础上，采用案例剖析法，以美国安进制药公司的阿法依泊汀(EPO)为实证研究对象，系统梳理EPO的发展历程，并深入探讨美国医药产业创新政策对关键环节的具体作用机制及实施效果。结果表明，安进公司在完善的医药创新政策环境下实现了EPO的完整创新。相比之下，中国应当积极构建完善的创新政策环境。同时，进一步加强知识产权保护力度，提高创新研发积极性；加强技术、知识产权资本化意识，为创新研发提供多元化融资渠道。

医药产业；研发；创新；政策环境；EPO

生物医药产业作为全球最具竞争力也是受政策环境影响最大的高技术新兴产业之一，其创新发展不仅与人类健康息息相关，而且有助于提升各国在生命科学领域的综合实力。然而，创新药物研发投入成本高，且要面临研发成功、研发回报的不确定性以及其他不可预知的影响因素，因此，许多制药企业都难以持续维持创新研发活动。中国正处于医药产业创新升级的关键时期，现阶段虽已初步建立起医药产业创新研发政策体系，但仍旧无法满足日益增长的创新需求，相关制度尚待调整和完善。美国是医药创新能力最强的发达国家，具备完善的医药创新生态系统。鉴于此，本文以美国为研究对象，在简要分析美国医药产业创新研发政策的基础上，采用案例剖析法，以安进公司的阿法依泊汀为研究对象，通过真实案例验证美国医药创新政策环境的具体作用机制及实施绩效，以期为完善中国医药产业创新政策环境提供经验借鉴。

1 理论构建

医药行业是科技领域中的朝阳产业，随着创新理念的提出和发展[1]，也经历了从医药创新线性范式(创新范式1.0)、医药创新体系(创新范式2.0)至医药创新生态系统(创新范式3.0)[2]的递进式转变。与上述三个创新历程相对应，医药创新系统的持续发展应分别对应单一创新政策、框架性创新政策和完善的创新政策环境的支持(见图1)。美国已经领先完成了医药创新生态系统的构建，而中国创新需求虽已进入繁荣期，但相应的基础政策和创新能力仍处于医药创新体系2.0模式阶段，因此在构建医药创新生态系统、向创新模式3.0迈进的过程中，如果不能够保证创新繁荣发展阶段的需求与相应的创新政策环境供给相协调，那么必会导致供给与需求的错位，使政策环境无法满足创新活动的开展、创新源动力不足。因此通过吸取美国优秀经验、学习其典型产品和企业的发展路径、创新模式，构建一个灵活的、完善的医药创新政策环境，以完成2.0模式向3.0模式的转变尤为重要。此外，药品是特殊的商品，应当要对其有全生命周期的概念，不同的阶段应当选择不同的创新激励政策支持其持续的研究和发展，以形成一个覆盖药品全生命周期的创新激励政策环境。医药创新3.0的兴起是创新体系向创新生态体系的升级，需要第三代医药创新政策环境的部署，以建立一个优良的制度框架、有力的政策支持。

图1 医药创新生态系统(创新模式3.0)的演化过程

2 理论检验

2.1 研究方法

医药创新生态系统是一个动态的、持续发展的活力系统，其结构包括核心企业、创新链和创新环境三个部分[3]。创新环境的地位举足轻重，尤其是创新政策环境的确立和构建可以直接影响到核心企业的引领作用与创新链的有效衔接。随着创新需求的增大，对政策环境的需求也与日俱增。由2.0模式向3.0模式的转换迫使我们适应创新需求，改变政策供给，通过创建一个新型的创新政策环境来推动创新生态系统的建设[4]。

本文利用案例研究方法对上述理论进行验证，以药物创新生态系统的构建为基础，将创新模式3.0作为模板，通过研究安进(Amgen)公司对阿法依泊汀(EPO)的创新研究和开发过程，明确建立医药创新政策环境对推动创新模式3.0的构建及激励医药行业创新研发的重要意义，并通过分析美国创新政策环境的实施效益对中国医药创新政策环境的建设提出建议。

2.2 案例分析框架

美国医药产业创新政策环境可分为研发、上市和流通三部分来研究，分别对应创新药物的研发扶持政策、注册审评政策和市场回报政策。其中，研发扶持政策有助于降低研发制度性成本，增加研发资金扶持力度[5-6]；注册审评政策可以缩短审评周期，提高创新药物上市效率；市场回报政策则能够帮助创新主体快速获得创新回报，推动持续创新。这三部分政策内容作用于EPO生命周期的四个阶段，分别为基础研究阶段、应用研究阶段、注册审评阶段和市场回报阶段(见图2)。美国的政策环境推动着当地医药企业、金融行业、政府、科研机构相互扶持、共荣共生，为医药行业提供了源源不断的创新活力(见图3)。美国医药产业创新政策环境梳理如表1所示。

图2 EPOGEN的发展进程

研发阶段政策类型具体政策对EPO研发的影响整体作用效果基础研究应用研究创新研发融资政策专利技术转让制度使公司获得了可快速获得新药收益的原始研究成果研发融资政策支持了EPO由实验室研究向人体研究过渡的关键阶段专利技术转让制度使公司能够在已有研究成果的基础上继续开展应用研发,缩短了企业获得创新回报的周期降低研发成本,增加研发投入注册审评创新药物注册审评政策孤儿药激励政策EPO的审评时间明显低于同期水平,缩短企业获得创新回报的周期税收优惠政策助其缩小上市成本,激励持续创新研究基金补助政策用于一期和二期临床试验,进一步收回其开发成本特殊审评通道付费审评制定期交流机制IND备案制缩短审评周期,提高创新药物上市效率市场回报创新研发市场回报政策知识产权保护专利保护制度使产品独占市场,获取高额利润孤儿药法案给予了其额外的市场独占权,为安进带来高额回报垄断定价使公司获得丰厚市场回报、弥补上市前研发投入获得创新回报,推动各主体持续创新

注：A代表政策法规、B代表融资政策、C代表注册审评政策和市场回报政策、D代表专利技术转让制度。图3 美国医药创新政策环境模型

在上述政策作用下，美国制药企业实现了可观的创新产出，创新药物的研发、上市数量均长期居于全球领先地位。其中，阿法依泊汀(EPO)是创新成果的典型代表之一。该药物是美国最大的生物制药公司安进第一个自主研发、上市的生物技术药物，其上市后巨大的市场回报为公司后来的持续创新研发和规模化发展奠定了重要基础。

3 探索性研究——阿法依泊汀

阿法依泊汀(EPO)，商品名为EOPGEN，通用名为Epoetin alfa。经FDA批准的适应证为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等。

3.1 EPO的基础研究和技术转让

美国创新研发基础研究一般由大学、科研机构开展，企业则直接购买基础研究成果用于商业化开发。而基础研究向应用研究过渡的重要途径之一就是专利技术转让。该制度始于1980年颁布的《拜杜法案》，主要精神是“放权”，即以大学、中小企业和非营利研究机构为规范客体，允许其对政府资助所得的研发成果拥有知识产权而非无偿上交政府[7-8]。所以，EPO最早并不是由安进公司发现，而是来自于芝加哥大学Eugene Goldwasser教授带领的生物学研究小组。安进成立后，初步确定了15个产品项目和7个技术项目进行应用研发，而EPO的雏形就是其中一项早期科研成果。安进在购买这项研究成果的同时，也承诺若产品最终能上市销售，将向Eugene Goldwasser支付1%的技术使用费。这种大学、企业间的专利技术转让使公司能够在已有成果的基础上继续开展应用研发，缩短获得创新回报的周期，推动创新研发的可持续发展。

3.2 EPO的应用研究阶段

EPO早期研发资金为公司成立初期时通过风险投资筹集到的资金，共计1940万美元。最初预计这笔资金可以支持公司四年的研发活动，然而这笔资金仅维持到1983年便基本耗尽，EPO的研发工作面临停滞危险。为此，安进开始尝试利用已有研究成果吸引外来资金投入，在1983—1987年共开展了6次大规模融资，总融资金额达到2.066亿美元，由此获得的资金投入支持了EPO由实验室研究向人体研究过渡的关键阶段。其中，最重要的两种融资渠道分别为与大型企业的合作和发行股票。

(1)与大型企业的合作——技术许可。在安进早期的对外合作中，最重要的莫过于与日本麒麟啤酒株式会社和强生公司的合作，安进通过EPO生产权、销售权的转让融得资金，这种向特定对象承诺产品上市后，允许其在一定范围内生产、销售EPO的合作模式，实质上属于技术/专利许可。具体合作方式见表2。

(2)通过金融市场融资——发行和出售股票。安进公司在成立后两年半，即1983年6月在美国纳斯达克证券市场实行首次公开募股(Initial Public Offerings，IPO)，最终募集资金4300万美元。安进将IPO募集的资金全部用于EPO的继续研发，但这部分资金尚不足以支持EPO最终上市。因而在1986年和1987年，安进又分别通过向SmithKlin公司出售所持有股票和增发股票两种形式，先后募集到3450万美元和7500万美元。此后不久，EPO顺利完成临床试验并在美国获批上市，其迅速攀升的销售额彻底解决了安进的资金问题。

3.3 EPO的注册审评阶段

安进公司于1987年10月向FDA提交了新药上市申请(New Drug Application，NDA)，并于1989年6月1日获批上市，审评周期为19个月，明显低于同期平均水平(30个月左右)[9]。安进提交EPO的NDA申请时，美国尚未建立处方药审评付费制度，也并未开通优先审评、加速审批等特殊审评通道。因此从审评周期来看，与推行付费审评制(13.8个月)和建立特殊审评通道后相比，EPO的审评效率并未发挥本质作用。

表2 安进通过与其他企业合作筹集研发资金的方式

注：在与麒麟公司的合作中，安进由于资金缺乏仅能投入400万美元现金，余下800万美元为公司所拥有的知识产权的价值评估。

不过EPO研发上市时，正值美国刚刚颁布《孤儿药法案》不久。FDA考虑到EPO的创新性和在罕见疾病领域的临床疗效，于1986年4月10日和1991年7月1日两次给予EPO孤儿药地位，并由此为安进提供了以下几个方面的经济优惠[10-11]：第一，EPO上市后享有7年市场独占权，且该保护不受专利权影响；第二，给予一定税收优惠，即EPO临床试验费用的50%可抵减税额；第三，向安进公司提供开发补助及研究基金，年总计约20万～30万美元，主要用于其他新药的一期和二期临床试验。

3.4 EPO的市场回报阶段

(1)基于知识产权保护。EPO之所以能长期占据贫血疾病药物的主要市场地位，与其良好的知识产权保护紧密相关。EPO的知识产权保护情况如下：

①专利保护。早在1983年，安进公司就对合成EPO基因片段的工艺进行专利申请，并于1985年获得美国专利局的批准。此后，公司不断以专利为武器击败强生(Johnson和Johnson)、基因泰克(Genentech)、安万特(Aventis)遗传公司等潜在的市场竞争对手，并最终获得在美国境内长达32年的专利保护期(见表3)，为EPO获得高额市场回报奠定了良好基础。

表3 EPO核心专利在美国的申请和公开情况

数据来源：Thomson Reuters Integrity。

经分析，可以发现安进公司主要从以下几个方面加强EPO的专利保护：

a.专利分割。安进从1983—1986年先后为EPO在美国申请了四个核心专利，所有专利申请都包括了EPO研发工作的相同描述，但每项申请又提出了不同的主张。如原始专利覆盖的是EPO基因，但其他专利分别涉及了用于生产EPO的基因工程改造细胞、生产工序以及治疗方法。

b.反复提交。很多专利申请并不能一次成功，EPO专利申请被多次拒绝或作废后，安进公司又重新用不同的表达方法提交专利申请，从而使这部分专利申请多年来一直处于审核阶段，变相延长了专利保护期。

此外，EPO在专利保护期内经历了美国专利法改革(专利保护期从专利发布之日起17年内改为从申请之日起20年内)，但安进对EPO几项专利所提交的专利申请都是在新专利法生效之前，因此，EPO的专利仍然是从发布之日开始生效，加之安进与强生、基因泰克等公司频繁就EPO的专利问题引发诉讼案，使得EPO最后一项专利直至2012年才到期，总专利期远远超出美国专利法所设定的界限。

②市场独占。市场独占是《孤儿药法案》对孤儿药创新研发最大的激励政策[12]，在此支持下，EPO获得了长达8年零7个月的市场独占期(1989.6.1—1997.12.31)，此期间不批准其他仿制药品在美国上市。在这种独占模式下，虽然安进此前将EPO在亚洲、欧洲以及美国的部分市场转让给麒麟和强生，但余下的市场空间仍能为安进带来高额回报。《孤儿药法案》赋予EPO的市场独占权见表4。

表4 EPO相关的市场独占权

数据来源：FDA，Search Orphan Drug Designations and Approvals。

此外，由于生物药物的仿制难度比化学药物更高，且美国近几年才放宽生物类似物的政策，因此EPO实际的市场独占期要远高于FDA所赋予孤儿药的市场独占期。

(2)基于垄断定价。美国是采取自由定价的国家之一[13]，政府不直接干预药价，药品价格主要由政府保险部门/商业保险医药公司和药品生产企业谈判制定[14]。美国的肾透析患者大部分被涵盖在联邦政府的Medicare计划内，因而政府的医保基金是EPO的重要来源。EPO上市初期，安进为提高药品的市场份额将其价格定的较低，随着用药人群的迅速增加(EPO上市时为10万左右，到20世纪末已经接近30万人)，安进公司又重新与Medicare谈判，将每个患者的EPO使用费从4000美元/年提升到8000美元/年。对此，华尔街分析家曾预测，价格上涨和用药人群增加使得安进从EPO中获得的收益将从1.5亿美元/年上涨到10亿美元/年。

美国健康和人类服务部(Department of Health and Human Service，HHS)内部数据表明，EPO的研发总投入只有1.7亿美元，但上市两年内政府就为其支付了4.6亿美元，而生产企业实际只获得了其中的5%[15]。

4 研究结论及启示

在美国医药创新政策环境的影响下，EPO在美国上市后取得了轰动性的市场效果，不仅为安进带来了可观的直接经济效益，而且对安进日后走创新发展道路起到了决定性作用。

医药创新生态系统(医药创新3.0模式)的构建离不开创新政策环境的支持。EPO的成功上市是美国医药产业创新政策环境引导下企业发展创新的一个缩影，其接力创新合作模式也为中国创新药物研发提供了典范。虽然多年来，相关利益主体对于EPO的专利、市场独占和价格一直存在争议，但不可否认，这些政策对促进制药企业加大创新药物研发投入，进而带动医药产业创新升级有显著的正向激励作用。

4.1 EPO产生的直接利润

图4 EPOGEN上市后的市场销售情况

作为全球首个重组人促红细胞生成素产品，EPO上市后首月销售额就达到1700万美元，并持续快速攀升，至1996年时年度销售额已超过了10亿美元，2009年则达到26亿美元的峰值，成为名副其实的“重磅炸弹”药物(见图4)。据安进公司年报统计，1989—2011年，该药为公司带来超过370亿美元的收入(不包括麒麟和强生的特许经营收入)。不仅如此，当2012年EPOGEN最后一个专利期满后，其销售额虽然在仿制药的冲击下有所下降，但仍然维持在20亿美元左右的较高水平，并在2013年全球EPO市场中继续占据28%的市场份额，由此可见其在血液疾病药品中的重要地位。

4.2 EPO对安进发展的影响

一方面，EPO为安进带来高额的直接经济回报，使得公司不再受资金掣肘，能够持续开展其他药品的研发工作。另一方面，EPO的上市也整体提升了安进的市场竞争力，其中最直观的反应为安进在股市上的表现。如图5所示，安进自1984年上市以来股价一直低迷，但EPO上市后则开始大幅上涨。这种良好的成长趋势使得安进逐渐成为生物制药领域的龙头企业，并吸引了更多投资方和合作方，为企业日后的快速成长打下了坚实基础。

图5 安进公司成立以来的股价情况

4.3 研究结论以及对中国的启示和建议

对于发展中国家来说，提高技术创新含量、加快国际市场融合是制药企业在产业升级中的两个必然努力方向[16]。因此，走创新发展道路是中国制药企业发展最核心、最根本的转型方向和路径。随着中国医药产业逐渐向“完全自主创新”模式过渡，中国开始积极促进医药产业的转型升级，相关改革措施已经逐步开展。然而，医药创新政策环境的构建不仅在于单一制度的改革或建立，更在于促进制度间的相互作用，推动形成能够作用于药品全生命周期的创新政策环境，最终形成高效、可持续的医药创新循环。中国应当建立起医药创新生态系统，该系统由研发激励政策、融资激励政策、注册审批政策和特殊审批政策四大政策组成，作用于药品创新研发的基础研究、研究开发、成果转化和应用与反馈四个核心环节，充分发挥高校、科研机构、研发公司、政府、中介服务机构各主体的作用，解决研发上市过程中对于物质流、能量流和信息流的需求，最终实现促进创新药物顺利研发和上市的目标。在此基础上，建议继续从以下几个方面调整和完善中国的医药创新政策环境：

(1)加强知识产权保护力度，完善奖励措施。完善的知识产权保护是创新药物得以获得高额市场回报的重要前提。建议国家及地方相关政府部门充分发挥引导作用，强化制药企业的知识产权保护意识；完善对专利持有人的奖励制度，提高中国医药产业自主创新的积极性；有计划、分步骤地建立或完善相关的专利保护、数据保护等相关政策，加强保护力度。

(2)加强技术、知识产权资本化意识，建立多元化融资渠道。通过案例研究可知，技术和专利资本化是EPO研发期间筹资的主要方式之一。与美国相比，中国虽已初步建立起医药知识产权融资政策体系，但其实施绩效尚不明显。建议政府部门进一步完善知识产权融资政策，创新融资模式；优化知识产权价值评估体系，增强评估方法的科学性和可操作性；积极构建技术、知识产权转让和交易平台，为技术、知识产权融资提高后续风险处置保障。

[1]曾国屏,苟尤钊,刘磊.从“创新系统”到“创新生态系统”[J].科学学研究,2013,31(1):4-12.

[2]李万,常静,王敏杰，等.创新3.0与创新生态系统[J].科学学研究,2014,32(12):1761-1770.

[3]曹祎遐,高文婧.企业创新生态系统结构发凡[J].产业经济与企业趋势,2015(04):135-141.

[4]刘恒志.创新食品药品机制强化社会管理职能[J].中国食品药品监管,2011(09):51-52.

[5]李中华.美国新药研发的资金来源筹措及其工具[J].中国医药技术经济与管理,2007(01):35-40.

[6]JAYADEV Arjun，STIGLITZ Joseph.Two ideas to increase innovation and reduce pharmaceutical costs and prices[J].Health affairs web exclusives,2008,28(1):165-168.

[7]李晓秋.美国《拜杜法案》的重思与变革[J].知识产权,2009,19(03):90-96.

[8]单美玉,李彩霞,王戴尊,戴磊.《拜杜法案》对美国大学基础研究的影响[J].技术与创新管理,2014,35(06):576-579.

[9]邵蓉,殷天红.美国药品审评付费制度对我国加快药品审评的启示[J].中国药科大学学报,2014,45(03):281-285.

[10]HAFFNER M E，WHITLEY J，MOSE M.Two decades of orphan product development[J].Nat rev drug discov，2002,1(10)：821-825.

[11]张延军,王静波,郭剑非.美国孤儿药法案及其对新药研发的影响[J].中国药物经济学,2010(01):27-34.

[12]易八贤,王广平,姬海红,吴晓明.美国孤儿药法案30年历程与我国新药创新制度体系完善[J].中国新药杂志,2014，23(10):1107-1114.

[13]杨莉,刘春艳,张建静,王静.国际药品价格管制方式及效果研究的系统综述[J].中国卫生政策研究,2011,4(07):17-24.

[14]李秀娟,孙利华,刘皓.美国药品价格政策——促进研发与保障消费之间的权衡取舍[J].中国药物经济学,2009(06):41-46.

[15]MERRILL Goozner.The $800 million pill：the truth behind the cost of new drugs[M].University of California Press,2004,53(12):1878-1878.

[16]赵扬,胡豪,王一涛.基于发展中国家相关案例探索我国制药企业产业升级的突破路径[J].中国药房,2011(33):3076-3078.

AmericanInnovationPolicyEnvironmentofPharmaceuticalIndustryandItsEnlightenmenttoChina——AnEmpiricalStudyonR&DofEpoetinAlfa

Yan Jianzhou，Dong Xinyue，Chen Yongfa，Wang Mengyuan，Shao Rong

(National Drug Policy and Medical Industry Economy Research Center of China Pharmaceutical University，Nanjing 211198,China)

This paper presented the American innovation policy environment of pharmaceutical industry.On this basis，case analysis method was used and epoetin alfa(EPO)was taken as the object of empirical study，to discuss the development process of EPO，as well as the action mechanism and implementation effect of the innovation policy environment of American pharmaceutical industry.The results show that Amgen succeeded in achieving complete creation under pharmaceutical innovation policy environment.So China should perfect actively innovation enviornment.Furthermore，the intellectual property protection(IPR)should be strengthened to boost independent R&D positivity，and the awareness of capitalization of technology should be raised to provide diversified ways of raising funds.

Pharmaceutical industry；R&D；Innovation；Policy environment；EPO

国家社会科学基金重大项目“我国创新药物政策环境研究”(15ZDB167),工信部课题“实现我国医药产业由大变强的路径研究”(X153011)。

2017-03-14

颜建周(1986-)，男，江苏人，中国药科大学讲师、博士；研究方向：医药政策与法规。

R951

A

(责任编辑 沈蓉)