沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的疗效观察

梁雷锋 衷敬华 严浩林 甘媚 林展 朱海生

·临床研究与应用·

沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的疗效观察

梁雷锋① 衷敬华② 严浩林① 甘媚① 林展① 朱海生①

目的：观察沙利度胺防治鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RI⁃OM）的疗效。方法：2015年5月至2016年8月就诊于玉林市第一人民医院60例NPC患者随机分配进入试验组和观察组。试验组在放射治疗开始口服沙利度胺片，并用生理盐水+庆大霉素+地塞米松混合液漱口，对照组自放疗开始仅用生理盐水+庆大霉素+地塞米松混合液漱口。观察两组RIOM发生时间及程度。结果：试验组RIOM的发生率低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），试验组3、4级RIOM的发生率低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组客观缓解率差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组和对照组口腔照射剂量体积在平均剂量、V30、V35、V40、V45、V50、V54方面差异均无统计学意义（P＞0.05）；试验组和对照组在营养制剂、激素、抗生素使用方面差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组嗜睡、周围神经毒性、血液学毒性、胃肠道反应方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：沙利度胺可降低NPC的RIOM的发生率及严重程度。

沙利度胺 放射性口腔黏膜炎 鼻咽癌

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是中国南方常见的一种恶性肿瘤，具有明显的地域性，尤其以广东、广西为高发区，年发病率高达30～50/10万［1］。放射治疗是NPC首选的治疗方法，但在杀死肿瘤细胞的同时，不可避免地损伤周围正常组织而引发不同程度放射反应。放射性口腔黏膜炎（radia⁃tion-induced oral mucositis，RIOM）又称放射性口炎，是接受放射治疗的头颈部肿瘤患者常见的早期不良反应和剂量限制毒性。在临床上常表现为口腔红斑、糜烂、溃疡等口腔黏膜病损，患者出现疼痛不适、吞咽困难等症状，严重者进食饮水均受影响，放射治疗也常因不堪承受此种痛苦而被迫中断，从而影响疗效。有报道指出，头颈肿瘤接受放射治疗时RIOM的发生率常高达97%以上，约85%的患者在接受头颈部放疗（60～70 Gy）时会出现3～4级的RIOM［2-3］。沙利度胺具有抗血管生成、调节免疫、抗炎作用，目前主要应用于肿瘤、炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，包括多种口腔黏膜疾病的治疗。本文选取2015年5月至2016年8月就诊于玉林市第一人民医院NPC放疗患者，对其服用沙利度胺片（75 mg，qn）防治RIOM进行了探索性研究。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2015年5月至2016年8月就诊于玉林市第一人民医院NPC患者60例，均符合以下条件：1）经病理组织学确诊的初治NPC患者；2）治疗前均无RIOM病变；3）治疗前均签署知情同意书。在60例患者采用计算机随机产生30个奇数、30个偶数，奇数进入试验组，偶数进入观察组。试验组30例，其中男性18例，女性12例，平均年龄为52.83岁；按照美国抗癌联合会（AJCC）第7版分期标准划分，Ⅰ期1例、Ⅱ期4例、Ⅲ期15例、Ⅳ期10例；按照鼻咽癌病理学分类划分，分化型非角化性癌21例，未分化型非角化性癌9例；接受化疗23例。对照组30例，其中男性20例，女性10例，平均年龄为53.71岁；肿瘤分期Ⅰ期1例、Ⅱ期6例、Ⅲ期16例、Ⅳ期7例；病理分类，分化型非角化性癌23例，未分化型非角化性癌7例；接受化疗20例。两组患者的性别、年龄、临床分期、病理类型、化疗等资料间差异均无统计学意义（P＞0.05），说明试验组和观察组之间具有可比性（表1）。项目研究通过玉林市第一人民医院医学伦理委员会批准，已在中国临床试验注册中心完成注册（编号：ChiCTR-IPR-17011696）。

1.2 治疗方法

1.2.1 放射治疗方法 两组均采用调强放疗（inten⁃sity modulated radiotherapy，IMRT）技术，患者取仰卧位，采用头颈肩热塑面罩固定，行CT增强模拟定位扫描，扫描范围从颅顶至锁骨头下2 cm，层厚、层距均为3 mm，扫描完成后图像传输至放射治疗计划系统。参照2010鼻咽癌IMRT靶区及剂量设计指引专家共识［4］勾画靶区及正常组织。鼻咽大体肿瘤体积（GTVnx）和颈部转移淋巴结体积（GTVnd）根据MRI或CT显示的鼻咽肿瘤和颈部淋巴结勾画；临床靶区1（CTV1）为GTVnx外扩5～10 mm，并包括全部鼻咽黏膜以及黏膜下5 mm；临床靶区2（CTV2）包括颅底、后组筛窦、蝶窦底部、翼突、翼腭窝、卵圆孔、鼻腔后1/3、咽旁间隙、咽后间隙等鼻咽肿瘤可能侵犯的区域，以及需要预防照射的颈部淋巴引流区。计划靶区（PTV）在GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2基础上三维方向各外扩3 mm。处方剂量：PTVnx 68～70 Gy，PT⁃Vnd 64～68 G，PTV1 60～64 Gy，PTV2 50～54 Gy，每周照射5 d，每日照射1次，共30次。

1.2.2 同期化疗 Ⅲ、Ⅳ期患者同期化疗，放疗开始当日化疗，采用单药顺铂（齐鲁制药，国药准字：H37021356）80 mg/m2，分3 d静脉滴注，21 d重复，共化疗2个疗程。

1.2.3 预防方法 观察组患者自放疗开始，每日给予0.9%氯化钠注射液250 mL+硫酸庆大霉素8万U+地塞米松10 mg漱口，每次15～20 mL，每日5～6次，至放疗结束，试验组在此基础上加用沙利度胺片（常州制药厂有限公司，国药准字H32026128）75 mg qn，至放疗结束。

1.2.4 观察指标 每组患者自放疗开始第2、4、6、8周分别观察口腔黏膜情况，进行口腔黏膜反应分级。参照美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Thera⁃py Oncology Group，RTOG）黏膜放射性损伤分级标准：0级，无变化；1级，充血/可有轻度疼痛，无需镇痛药；2级，片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需镇痛药；3级，融合的纤维性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉药；4级，溃疡，出血坏死。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。组间计量资料采用两个独立样本均数t检验，组间计数资料采用Wilcoxon秩和检验和χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗完成情况

出现2级RIOM时，部分患者给予双氯芬酸钠口服，出现3、4级RIOM时予利多卡因含漱减轻疼痛，并口服盐酸羟考酮缓释片或吗啡缓释片加强止痛，酌情静脉使用激素、抗生素，影响进食者给予肠内或静脉营养制剂支持治疗，避免放疗中断。本研究中出现的4级黏膜表现均为黏膜溃疡，无黏膜坏死情况。所有病例均按计划完成放疗，未出现放疗中断情况。

2.2 RIOM的发生情况

试验组第2、4、6、8周RIOM的发生率分别为6.67%、36.67%、56.67%、83.33%，对照组第2、4、6、8周RIOM的发生率分别为30.00%、53.33%、80.00%、100.00%，试验组均低于对照组，组间差异具有统计学意义；试验组3、4级RIOM的发生率为6.67%，观察组为43.33%，组间差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 口腔受量

试验组口腔平均剂量、V30、V35、V40、V45、V50、V54分别为：（39.62±4.59）cGy、85.29%±12.58%、61.66%±6.97%、34.73%±4.34%、17.79%±2.24%、8.85%±1.36%、4.91%±0.53%，观察组口腔平均剂量、V30、V35、V40、V45、V50、V54分别为：（38.90±4.72）cGy、83.12%±13.60%、60.54%±7.31%、33.38%±4.17%、17.66%±2.19%、8.43%±1.17%、4.78%±0.56%，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

2.4 营养制剂及静脉激素、抗生素使用情况。

试验组和观察组在营养制剂、激素、抗生素使用方面差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

2.5 客观缓解率

试验组的客观缓解率为96.67%，试验组的客观缓解率为93.33%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05，表5）。

2.6 不良反应

试验组和观察组在白细胞下降、血红蛋白降低、血小板减少方面差异无统计学意义（P＞0.05）；两组均无患者发生肝肾功能损害，在胃肠道反应方面差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组和观察均未出现嗜睡、周围神经炎的不良反应（表6）。

表1 两组患者一般临床资料Table 1 The general clinical data of patients in the two groups

表2 两组放射性口腔黏膜炎发生时间与程度的比较Table 2 Comparison of the occuring time and degree of radioactive oral mucositis between the two groups

表3 两组口腔照射剂量体积的比较Table 3 Comparison of oral irradiation dose volume between the two groups

表4 两组激素、抗生素和营养制剂使用的比较Table 4 Comparison of hormone,antibiotic and nutritional preparation between the two groups

表5 两组近期有效率比较Table 5 Comparison of near effective rate between two groups

表6 两组治疗方案不良反应比较Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups

3 讨论

NPC为中国常见恶性肿瘤之一，因解剖位置特殊及对放射线的高度敏感性，放射治疗为首选治疗，随着IMRT在临床的广泛应用，患者的生存质量得到了明显改善，因此，RIOM受到越来越多的关注。对于RIOM，已开展不少相关的临床前和临床研究［5-8］。目前，RIOM的处理为对症治疗：保持口腔卫生、含漱、雾化、应用止痛及抗菌药物，尚缺乏预防和治疗RI⁃OM的特效药物。

沙利度胺作为一种谷氨酸衍生物，有镇静、催眠等作用，上世纪50年代于欧洲问世，后因对胎儿有致畸作用而被停止应用。后有文献报道沙利度胺具有治疗多发性骨髓瘤等肿瘤的作用而重新应用于肿瘤的临床治疗。一项动物实验的研究证实了沙利度胺具有减轻化疗引起的口腔黏膜炎的作用［9］。Frings等［8］报道有关沙利度胺对RIOM疗效的临床前研究，实验中采用X射线经皮照射小鼠的整个口鼻，单纯观察或给予沙利度胺100 mg/kg腹腔干预，记录小鼠RI⁃OM的情况，以出现融合的口腔黏膜炎或口腔溃疡作为临床相关的研究终点，统计RIOM的发生率、口腔溃疡出现的时间及愈合所需的时间。结果显示，在分割剂量照射组中，沙利度胺起到黏膜保护的作用。目前，国内外尚缺乏沙利度胺防治RIOM的临床研究报道。本研究中，试验组第2、4、6、8周RIOM的发生率分别为6.67%、36.67%、56.67%、83.33%；对照组第2、4、6、8周RIOM的发生率分别为30.00%、53.33%、80.00%、100.00%，试验组均低于对照组，组间比较差异具有统计学意义；3、4级RIOM发生率，试验组为6.67%，观察组为43.33%，试验组低于对照组，组间比较差异具有统计学意义，显示了沙利度胺具有防治RIOM作用，结果与Frings等［8］报道的临床前研究结果一致。

口腔黏膜的受照剂量是引起RIOM的最直接原因。本研究中，试验组和观察组的口腔平均受量分别为（39.62±4.59）cGy和（38.90±4.72）cGy，与RTOG0615临床试验要求限定口腔受照平均剂量相似，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间口腔受照射剂量体积V30、V35、V40、V45、V50、V54比较差异无统计学差异（P＞0.05），说明两组间RIOM发生率的差异不是因口腔受照的剂量不同而造成。另外，营养制剂、激素、抗生素的使用是减轻RIOM的常用措施，两组间其使用情况差异无统计学意义，本研究中RIOM的差异亦排除营养制剂、激素、抗生素的使用情况不同而造成的影响。

RIOM的发生发展是一个复杂的过程，目前机制尚不清楚，可能与NF-κB活化和随之而来的上调有关促炎性细胞因子密切相关，急性黏膜炎的初期，辐射相关的DNA损伤和活性氧作用激活了口腔上皮细胞中NF-κB，当NF-κB进入细胞核后，上调肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）、环氧化酶-2（COX-2）等炎性因子的合成，NF-κB和TNF-α等炎症因子的正反馈效应放大了这些炎性信号，相关研究提示这些炎性因子与RIOM的严重程度呈正相关［10-11］。研究表明，沙利度胺通过抑制I-κB酶活性来抑制相应核因子NF-κB的活性，从而发挥抑制炎性因子产生的作用［12］。本研究观察到沙利度胺具有防治RIOM的作用，其机制可能为沙利度胺作为NF-κB抑制剂，抑制NF-κB并下调下游炎性信号通路TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子的表达［8］，阻断了由此引起的级联反应，从而降低RIOM的发生率；另外，沙利度胺可能直接或间接通过NF-κB调节抑制COX-2的表达增强，使得COX-2 mRNA表达率降解，缩短COX-2 mRNA的半衰期，最终抑制COX-2的合成［13］，减轻损伤及溃疡形成，从而减少3、4级RIOM的发生；此外，目前研究认为，人上皮细胞和内皮细胞在炎症反应刺激下可促进白细胞跨内皮迁移，从而反馈性的增强了炎症反应的发生，而黏附分子ICAM-1表达增加可增强这种效果。研究表明，沙利度胺可通过NF-κB与ICAM-1启动子的结合，从而抑制ICAM-1的表达而发挥抗炎作用［14-15］。

沙利度胺最严重的不良反应为对胎儿的致畸作用，但本研究已排除妊娠期患者。其他常见的不良反应包括周围神经病变、嗜睡，相关报道指出每日剂量＜400 mg则该类不良反应极少出现［16］。本研究中口服沙利度胺的剂量为75 mg/d，未见周围神经病变、嗜睡等不良反应出现，原因可能为使用剂量较小。本研究未观察到加入沙利度胺提高客观缓解率，也可能与使用剂量较小有关。临床上沙利度胺应用于肿瘤治疗时一般自100 mg/d开始剂量递增，增加其剂量能否增加抗肿瘤疗效以及进一步发挥防治RIOM的作用，有待进一步研究探讨。

本研究为一个探索性研究，其局限性为样本量较小，仅关注沙利度胺减少RIOM的发生率及程度，未统计两组患者使用止痛药的情况是否存在差异。观察时间较短，未对无进展生存期、总生存期等进行统计学分析，未对患者进行TNF-α、IL-1β、IL-6等相关炎性因子的检测。本研究初步结果尚可，且沙利度胺价格便宜，使用方便，未增加治疗相关不良反应，值得临床推广。亟需增加样本量并开展多中心研究。

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The efficacy of thalidomide on preventing and treating radiation-induced oral mucositis in nasopharyngeal carcinoma

Leifeng LIANG1,Jinghua ZHONG2,Haolin YAN1,Mei GAN1,Zhan LIN1,Haisheng ZHU1

Zhan LIN;E-mail:yulan.501@163.com

1Department of Oncology,The First People′s Hospital of Yulin,Guangxi 537000,China;2Department of Oncology,The First Affiliated Hospital of Gannan Medical College,Ganzhou 341000,China

Objective:To evaluate the efficacy and safety of thalidomide on preventing and treating radiation-induced oral mucositis(RIOM)in nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods:A total of 60 patients with NPC were randomly divided into treatment group and control group.The treatment group took thalidomide and gargled with mixture of saline+gentamycin+dexamethasone when radiotherapy started,and the control group gargled only with mixture of saline+gentamycin+dexamethasone.The time of occurrence and degree of RIOM in both groups were registered at the same time.Results:The incidence of RIOM in treatment group was lower than that in control group(P＜0.05).For the incidence of 3 or 4 grade RIOM,the treatment group was also lower than the control group.No statistical difference in terms of objective response rate was found between the two groups(P＞0.05).There was no statistically significant difference between the treatment group and the control group in the oral average dose,V30,V35,V40,V45,V50,and V54(P＞0.05).There was no statistically significant difference between the treatment group and the control group in the use of nutrition agents,hormones and antibiotics(P＞0.05).There was no statistical difference between the groups in the drowsiness,peripheral nerve toxicity,hematologic toxicity and gastrointestinal reaction(P＞0.05).Conclusion:Thalidomide can reduce the incidence and severity of RIOM for radiotherapy of patients with NPC,which deserves clinic application.

thalidomide,radiation-induced oral mucositis,nasopharyngeal carcinoma

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.587

①玉林市第一人民医院肿瘤科（广西省玉林市537000）；②赣南医学院第一附属医院肿瘤科

林展 yulan.501@163.com

（2017-06-16收稿）

（2017-12-11修回）

（编辑：郑莉 校对：孙喜佳）

梁雷锋 专业方向为头颈部肿瘤的放化疗。

E-mail：liangleifeng170@163.com