保留肝实质的治疗方式在结直肠癌肝转移手术切除中的应用分析*

·临床研究与应用·

保留肝实质的治疗方式在结直肠癌肝转移手术切除中的应用分析*

刘铭 王崑 包全 王宏伟 金克敏 闫晓峦 邢宝才

目的：探讨保留肝实质的治疗方式在结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）手术切除中的意义。方法：回顾性分析北京大学肿瘤医院2000年1月至2016年5月手术切除的CRLM患者377例，根据手术方式分为保留肝实质（parenchymalsparing hepatectomy，PSH）组305例和大范围肝切除（major hepatectomy，MH）组72例。比较两组患者的临床特征、手术情况、术后并发症及预后。结果：PSH组肝转移灶个数少于MH组，差异比较具有统计学意义（P=0.000）。全组采用PSH治疗的患者占80.9%，且随时间增长逐渐增多。PSH组手术时间比MH组短（177.5 minvs.220 min，P=0.000），手术出血比MH组少（150 mLvs.300 mL，P=0.000），术后并发症发生率比MH组低（47.4%vs.64.8%，P=0.008）。PSH组与MH组患者的总生存（overall survival，OS）时间、肝内无复发生存（hepatic recurrence free survival，HFRS）时间差异无统计学意义。PSH组患者复发后接受局部治疗的比例明显增加（42.8%vs.25.6%，P=0.040），复发患者中接受局部治疗的患者生存期明显延长（58个月vs.24个月，P=0.000）。结论：CRLM患者手术时采用PSH的治疗方式肝内复发率更低，安全性更高，复发后再次接受局部治疗的可能性明显增加，是推荐的治疗模式。

结直肠癌肝转移 肝切除 保留肝实质 复发 局部治疗

外科手术切除是结直肠癌肝转移（colorectal liv⁃er metastases，CRLM）获得治愈及长期生存的主要手段［1］。制定手术策略时，如果病灶侵犯肝内大血管或者病灶较多，为保证更好的切缘，通常需要进行大范围肝切除，如半肝切除。但有研究指出，CRLM患者术后复发率很高，可达到80%且绝大部分以肝内复发为主［2］。研究发现，CRLM复发后再次切除可以获得与初次切除近似的长期生存［3］，因此再次手术在CRLM治疗中意义重大。而初次手术如果进行大范围切除，患者复发时通常很难再进行手术切除，一方面是因为与胃、结肠、小肠的黏连，另一方面是因为肝内大管道缺失，再次手术的难度、风险均增加。因此保留实质的肝切除（parenchymal-sparing hepatecto⁃my，PSH）理念得到越来越多的关注。本研究对PSH方式的手术安全性及对肝内复发及预后的影响进行讨论，并探讨CRLM的最佳外科治疗策略。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集北京大学肿瘤医院2000年1月至2016年5月行肝切除、病理证实为CRLM患者的临床资料，排除标准为：1）术前合并肝外转移；2）R2切除，包括计划行分期肝切除但一期手术后未能行二期切除者；3）围手术期死亡；4）失访；5）同一患者行计划性分期肝切除并成功实施者，仅选择最后一次手术；6）同一患者因复发行多次肝切除者，仅选择第一次手术；7）曾于外院因肝转移行肝切除，复发后于本院再次切除者，因初次手术资料不完整，予以排除。经筛选，入组患者377例，根据手术方式分为PSH组305例和大范围肝切除（major hepatectomy，MH）组72例。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 首选将所有肝转移病灶R0切除（1 mm安全切缘）。如果无法达到R0切除，如病灶紧邻大血管，R1切除也可接受。PSH主要指各种不规则楔形切除。MH定义为切除≥3个肝段，包括左半肝、右半肝或半肝切除联合其他局部切除。多发病灶患者，手术切除肝脏表面病灶，同时采用射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的方法治疗肝脏深层病灶也属于PSH治疗方式，RFA指征限于＜2 cm。

1.2.2 随访 所有患者均建议规律随访，术后2年内每3个月复查1次，2～5年间每6个月复查1次，5年后每年复查1次。复发患者则根据治疗情况随时进行复查。本研究末次随访日期为2017年1月，中位随访时间为25个月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。分类变量以%表示，组间采用χ2检验。连续变量以中位数和最大、最小值表示，符合正态分布者采用t检验比较组间差异，不符合正态分布者采用Mann-Whitney U比较组间差异。采用Kaplan-Meier方法计算肝脏无复发生存（hepatic recurrence free survival，HFRS）及总生存（overall survival，OS）。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

分析手术例数较多的近4年数据，本研究发现采用PSH治疗方式的比例逐渐增高，进行半肝切除的比例则呈减少趋势（图1）。MH组肝转移灶个数多于PSH组，导致MH组临床风险评分（clinical risk score，CRS）高危患者比例更高，术前化疗比例更高（表1）。两组患者基本临床资料差异比较无统计学意义。

图1 不同年份手术方式的变化趋势（P=0.069）Figure 1 Change of the surgical procedure

表1 两组患者的临床特征比较Table 1 Clinical characteristics of the two groups

2.2 手术及术后并发症情况

两组患者手术情况见表1。术后并发症采用Cla⁃vien分级方法，Ⅲ级以上并发症定义为严重并发症。

2.3 术后复发及生存情况

全组患者中位OS为42个月，PSH组为43个月，MH组为41个月，两组比较差异无统计学意义（P=0.750，图2）。截至随访时，377例患者中共265例（70.3%）出现复发，202例（53.6%）患者肝内复发，中位肝内复发时间为19个月；PSH组复发159例（52.1%），MH组复发43例（59.7%），PSH组患者HERS长于MH组，但差异无统计学意义（21个月vs.13个月，P=0.344，图3）。两组复发后中位OS均为20个月，差异无统计学意义（P=0.523）。131例患者出现肝外转移，其中84例肺转移、15例原发灶复发、27例腹膜后淋巴结转移，39例其他部位转移，以脑转移、骨转移为主。

2.4 复发后局部治疗情况

PSH组159例复发患者中，43例（27.0%）接受再次肝切除，高于MH组（8例，占18.6%）；PSH组复发患者中25例（15.7%）接受RFA治疗，也高于MH组（3例，占7.0%）。将再次切除和RFA定义为根治性局部治疗手段，PSH组患者复发后共68例（42.8%）接受根治性局部治疗，MH组仅11例（25.6%）接受根治性局部治疗，两组比较差异具有统计学意义（P=0.040）。复发后接受局部治疗的患者与未接受局部治疗的患者生存差异具有统计学意义（58个月vs.24个月，P=0.000，图4）。

表1 两组患者的临床特征比较（续表1）Table 1 Clinical characteristics of the two groups

图2 两组患者OS时间Figure 2 Overall survival of the two groups

图3 两组患者肝脏DFS时间Figure 3 Hepatic disease free survival of the two groups

图4 两组患者复发后是否接受局部治疗的OS时间Figure 4 Overall survival of recurrent patients with or without local treatment

3 讨论

外科手术是CRLM患者获得长期生存及治愈的最主要治疗方法。早期为了将病灶完全切除，临床更倾向采取大范围切除的方式。但肝转移术后复发率高达70%，大范围切除后如果出现复发，受残余肝体积限制，很难再次进行切除或其他局部治疗。所以，近来保留肝实质的做法得到越来越多地应用。2001年，有学者提出PSH的理念［4］，当时针对的主要是原发性肝癌，即如果病灶体积不大，且位于肝脏中央，采用RFA的方式既能达到治疗目的，又不需要承担大范围切除的风险。之后，这一理念在CRLM外科治疗中也逐渐得到应用［5-9］。保留实质的肝切除手术是指进行肝切除时尽量采用局部楔形切除的方式，而非进行大范围肝切除，以尽可能地保留有功能的肝脏。

对PSH手术方式最大的顾虑是这种手术方式是否会增加肝内复发率，原因有两点，一点是认为PSH方式切缘较小（图5），容易复发；另一点认为残余肝体积越多，复发可能性越多，即“at risk liver”。Mise等［8］的研究中发现，两种手术方式的阳性切缘率分别为3%和1%，复发率为60%和52%，仅有肝脏复发者分别为14%和17%，差异无统计学意义。日本的研究同样发现［9］，即使肝内有＞4个病灶的患者，PSH和MH的中位手术切缘均是1 mm，阳性切缘率分别为8.8%和9.4%，复发率分别为91.2%和87.5%，仅有肝内复发者分别为43.4%和50%，差异无统计学意义。本研究的数据与此一致，两种手术方式肝内复发率相同。实际上，由于CRLM通常是多发病灶，仅能保证1 mm切缘［10-11］。而有些病灶紧邻大血管，R1切除较常见，这种情况下R1切除等同于R0切除［12］。1 mm切缘及R1切除的可行性使得PSH有了理论基础，对于紧邻大血管的病灶，可以通过牺牲切缘而保留血管，从而保留更多肝实质。

图5 两种手术方式示意图Figure 5 Diagram of the two surgical procedures

PSH手术方式的最大优势在于复发后的治疗选择。PSH方式能最大程度地保留肝体积（图5），使得肝内复发后，有更多的机会进行二次甚至三次肝切除，而再次切除能显著延长复发CRLM患者的生存［13］。本研究中发现CRLM复发后，再次接受手术或根治性射频的患者生存时间明显长于仅接受化疗的患者。而初次手术采用PSH治疗方式的患者，接受局部治疗的可能性是初次进行MH患者的近2倍。这与目前主流研究结论一致。Vigano等［6］研究指出PSH对多发肝转移、双侧肝转移患者具有重要意义，能明显提高复发患者再次切除的比例。同时，在再次切除方面国内同国外存在一定差距，本研究仅有1/4左右的患者接受再次肝切除，而国外有些报道中高达80%患者接受再次肝切除。

PSH手术的术后并发症发生率也低于MH。本研究中，由于PSH采用的是小范围楔形切除，故体现出了全面的外科优势，手术出血、手术时间、阻断时间、术后住院时间、术后并发症等均优于MH。但需要强调的是，PSH方式虽然手术切除范围小，但不意味着手术操作简单，对解剖和肝切除技术的要求反而更高。MH通常手术路径固定，处理的大管道也相对固定，而各种不规则楔形切除中，需要随时处理各种肝内交通支、剥离显露Glisson鞘、肝静脉等，并尽可能保留，操作难度较大。

本研究存在一些不足之处。首先，由于是回顾性研究，不可避免存在选择偏倚，如本研究中PSH组与MH组的CRS评分有差异，在一定程度上解释了PSH组HFRS时间要长于MH组。但通过具体分析，两组患者肝转移灶个数的不同（中位数分别为2个和3个）是造成该差异的主要原因，其它因素差异比较均无统计学意义。目前多项nomogram分析表明，肝转移灶个数在CRS评分中的比例要弱于原发灶淋巴结转移、同时性转移等因素［14-15］。所以本研究的结论是有意义的。其次，RFA也是一种重要的PSH方式，今后将对这一问题进行进一步讨论。

综上所述，在CRLM的外科治疗中，PSH是一个重要的治疗理念。既往单纯依靠外科手段，通过大范围切除来得到足够大的切缘以达到根治性治疗。如今，在围手术期化疗、靶向治疗基础上，治疗理念更倾向于牺牲部分切缘，并联合RFA等方式，只对病灶R0切除即可。即在根治治疗所有病灶的前提下，应该“保留尽量多的肝实质”，相信这一理念将会得到广泛的临床应用。

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Analysis of parenchymal-sparing hepatectomy in surgical treatment of colorectal liver metastases

Ming LIU1,Kun WANG1,Quan BAO1,Hongwei WANG1,Kemin JIN1,Xiaoluan YAN1,Baocai XING1

Baocai XING;E-mail:xingbaocai88@sina.com

Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing),Department of Hepatic,Biliary&Pancreatic SurgeryⅠ,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81371868)

Objective:To analyze the role of parenchymal-sparing hepatectomy(PSH)in surgical treatment of colorectal liver metastases(CRLM).Methods:All CRLM patients registered in our database who underwent liver resection were assigned into two groups:the PSH group and the major hepatectomy(MH)group.Clinical characteristics were retrospectively analyzed.Surgical outcomes,survival time,and recurrence were compared between the two groups.Results:A total of 377 patients were enrolled.Except for tumor numbers,no significant difference was found in patient demographics and tumor characteristics between the 2 groups.The rate of PSH increased over the study period.Short-term surgical outcomes were better in the PSH group than in the MH group.Surgery time was significantly shorter(177.5 min vs.220 min,P=0.000),blood loss was significantly reduced(150 mL vs.300 mL,P=0.000),and morbidity was significantly reduced(47.4%vs.64.8%,P=0.008).No significant difference was found in overall survival(OS)time(43 m vs.41 m,P=0.750)between the 2 groups.Hepatic recurrence-free survival time(21 m vs.13 m,P=0.344)was similar between the 2 groups.However,local treatment was more frequently performed in the PSH group(42.8%vs.25.6%,P=0.040)when disease recurred.The 5-year OS was significantly better in patients undergoing local treatment than in those without undergoing local treatment(58 m vs.24 m,P=0.000),for hepatic recurrence.Conclusion:PSH did not increase hepatic recurrence but improve salvage ability in case of recurrence with a better short-term surgical outcome.PSH should be the recommended approach at initial hepatectomy.

colorectal liver metastases,hepatectomy,parenchymal sparing,recurrence,local treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.922

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肝胆胰外一科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（北京市100142）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81371868）资助

邢宝才 xingbaocai88@sina.com

（2017-08-14收稿）

（2017-12-08修回）

（编辑：武斌 校对：郑莉）

刘铭 专业方向为结直肠癌肝转移及其他肝胆胰肿瘤的外科治疗。

E-mail：manudlm@163.com