卡维地洛联合螺内酯对慢性心力衰竭患者心肌重塑的影响及机制

韩磊，叶丹，李海渝，卜丽，臧桂琴，金午仙

(北京航天总医院，北京100076)

卡维地洛联合螺内酯对慢性心力衰竭患者心肌重塑的影响及机制

韩磊，叶丹，李海渝，卜丽，臧桂琴，金午仙

(北京航天总医院，北京100076)

目的探讨卡维地洛联合螺内酯对慢性心力衰竭(CHF)患者心肌重塑的影响及作用机制。方法选取CHF患者71例，随机分为观察组36例、对照组35例。两组均口服卡维地洛，观察组加服螺内酯，两组均连续治疗12周。治疗前及治疗12周结束时分别采用彩色多普勒超声诊断仪测定两组左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)、二尖瓣口舒张期E峰值与A峰值比值(E/A)，采用ELISA法检测血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。结果两组治疗后LVEDD、LVESD均较治疗前降低，LVEF、E/A均较治疗前升高，且观察组上述指标变化更显著，组间及组内比较P均<0.05。两组治疗前血清MMP-9、AngⅡ水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组血清MMP-9、AngⅡ水平均较治疗前降低，且观察组变化更显著，组间及组内比较P均<0.05。结论卡维地洛联合螺内酯可抑制CHF患者心肌重塑，改善心功能；降低血清MMP-9、AngⅡ水平可能是其作用机制。

慢性心力衰竭；心肌重塑；卡维地洛；螺内酯

慢性心力衰竭(CHF)是由心肌梗死、心肌炎症等心脏疾病导致心室射血能力受损的一种心血管疾病，发病率高，患者预后差[1,2]。心肌重塑是促进CHF病情进展的决定性因素之一，抑制心肌重塑发生及进展是治疗该病的关键。β受体阻滞剂及保钾利尿剂均为治疗CHF的主要药物，可改善患者呼吸困难、乏力、胸闷等症状，降低病死率[3,4]。本研究探讨β受体阻滞剂卡维地洛联合保钾利尿剂螺内酯对CHF患者心肌重塑的影响及其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年10月～2016年9月北京航天总医院收治的CHF患者71例，均符合第八版《内科学》中CHF相关诊断标准[5]。其中男39例、女32例，年龄45～75(59.23±9.29)岁，病程1～13(8.45±2.12)年，缺血性心肌病33例、扩张型心肌病25例、风湿性心脏病13例，NYHA分级Ⅱ级21例、Ⅲ级30例、Ⅳ级20例。排除标准：存在肺部感染，合并急性冠脉综合征，对卡维地洛或螺内酯过敏；恶性肿瘤，合并缓慢性心律失常或心源性休克，哺乳期或妊娠期妇女，存在严重精神系统疾病或其他因素导致无法完成本研究者。将71例患者随机分为观察组36例、对照组35例，两组性别、年龄、原发疾病、心功能等基本资料均具有可比性。

1.2 治疗方法 两组入院后均给予吸氧、利尿剂、洋地黄类制剂等常规治疗;均口服卡维地洛，起始剂量为2.5 mg/d，根据患者耐受程度每7天增加2.5～5 mg，最高剂量不超过25 mg/d，治疗1个疗程(12周为1个疗程)。观察组在此基础上加服螺内酯20 mg/d，依据患者耐受情况逐渐增加剂量，最大剂量为40 mg/d，治疗1个疗程(12周为1个疗程)。

1.3 相关指标观察 ①心肌重塑相关指标：治疗前及治疗12周结束时分别采用彩色多普勒超声诊断仪(美国惠普，8500)检测两组左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)、二尖瓣口舒张期E峰值与A峰值比值(E/A)。②血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)：治疗前及治疗12周结束时两组均抽取3 mL空腹静脉血，以肝素抗凝，离心后取血清。采用ELISA法检测MMP-9、AngⅡ水平，具体步骤均参照试剂盒说明书，试剂盒均购自上海信帆生物科技有限公司。

2 结果

2.1 两组心肌重塑相关指标比较 两组治疗前LVEDD、LVEF、LVESD、E/A比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后LVEDD、LVESD均较治疗前降低，LVEF、E/A均较治疗前升高，且观察组上述指标变化更显著，组间及组内比较P均<0.05。见表1。

2.2 两组血清MMP-9、AngⅡ水平比较 两组治疗前血清MMP-9、AngⅡ水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组血清MMP-9、AngⅡ水平均较治疗前降低，且观察组变化更显著，组间及组内比较P均<0.05。见表2。

表1 两组心肌重塑相关指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

表2 两组血清MMP-9、AngⅡ水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

3 讨论

心肌重塑是导致CHF发生、发展的分子细胞学基础，抑制心肌重塑是治疗CHF的关键[8]。CHF患者心脏负荷增加，导致心脏发生结构性适应。心脏结构性适应不仅表现为心肌纤维量的增加(心肌肥大)，还伴随着质的变化(细胞表型改变)；此外，非心肌细胞(成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等)及细胞外基质(胶原纤维等)等也发生变化。心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质所发生的变化，使心脏结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，即发生心肌重塑。心肌供血不足是CHF发生的关键机制，低心排血量反射性激活交感神经系统，升高循环血液及局部去甲肾上腺素水平，增加心肌收缩力，加快心率，导致交感神经长期过度兴奋，心肌α1及β受体长期受刺激，促使细胞凋亡、细胞钙超载、细胞肥大，心功能逐渐恶化，促进心肌重塑；此外，肾素-血管紧张肽-醛固酮系统及免疫系统被激活亦是诱发心肌重塑的原因[9,10]。

卡维地洛为α、β受体阻断剂，阻断受体的同时具有舒张血管作用，常用于治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。有研究报道，卡维地洛治疗CHF效果较佳，可改善患者心率、血压，治疗总有效率高达85.25%[11]。卡维地洛可通过阻滞β受体，抑制肾素分泌，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，达到降压、改善血液微循环、舒张血管的目的；且该药物不存在内在拟交感活性，在阻断α1受体的同时可舒张血管，促使外周血管阻力降低，减轻心脏后负荷，减缓心率，拮抗去甲肾上腺素对心肌的损害，降低回心血量，维护心肌功能[12,13]。螺内酯为临床常用保钾利尿剂，主要用于治疗水肿性疾病和原发性醛固酮增多症，亦作为治疗高血压的辅助药物及低钾血症的预防。朱晋坤等[13]报道，醛固酮拮抗剂螺内酯对慢性充血性心力衰竭患者的治疗总有效率高达86.5%。螺内酯为低效利尿剂，其结构类似于醛固酮，可通过结合心肌上的醛固酮受体，减少醛固酮分泌，抑制醛固酮受体复合物生成，进而发挥利尿、排钠保钾的作用，减轻高醛固酮血症对心血管系统造成的损害，控制CHF恶化，降低患者病死率。有研究报道，螺内酯可抑制心肌肥厚及心肌胶原纤维增生，增加心肌顺应性，进而改善心脏舒缩功能[14]；还可改善血管内皮功能，促进内皮一氧化氮形成，改善患者心衰症状，延长其生存时间。本研究结果显示，观察组治疗12周时LVEF、E/A均高于对照组，LVEDD及LVESD均低于对照组，提示卡维地洛联合螺内酯可抑制CHF患者心肌重塑，且效果优于单用卡维地洛。

基质金属蛋白酶(MMPs)为机体内降解细胞外基质成分的主要酶系之一，可通过降解细胞外基质促进心肌重塑，参与CHF等多种心血管疾病的发生、发展。MMP-9为MMPs家族中的一员，亦为明胶酶的一种，可重塑细胞外基质的动态平衡。生理状态下心肌组织MMP-9水平较低，但当发生CHF时，MMPs被激活，胶原成分被降解，胶原网结构被破坏，导致胶原网组成发生改变，造成心肌细胞间连接过于松散，左心室在持续室壁压力作用下出现几何结构改变，进而导致心肌重塑；此外，MMP-9水平变化升高可导致异常胶原增生，而胶原的过度沉积使心脏结构受损，导致血管周围间质及血管壁纤维化，心脏几何形态发生改变，从而引发心肌重塑，加重心肌损伤。AngⅡ为心血管系统内分泌及旁分泌的重要生物活性分子，亦是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的重要因子，其可通过改变非心肌细胞结构及心肌细胞结构，促进心肌重塑。本研究两组治疗后MMP-9、AngⅡ水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组；提示卡维地洛联合螺内酯可通过降低MMP-9、AngⅡ水平，调控心肌间质纤维胶原的稳态，进而阻止心肌重塑的发生，改善心功能，保护心肌。

综上所述，卡维地洛联合螺内酯可抑制CHF患者心肌重塑，改善心功能，降低MMP-9、AngⅡ水平可能是其作用机制。

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首都医科大学基础-临床科研合作基金(14JL-L08)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.031

R541.6

B

1002-266X(2017)48-0089-03

2017-05-06)