替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌腹腔感染的疗效观察

陈勇 郑鹏 张伟

替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌腹腔感染的疗效观察

陈勇 郑鹏 张伟

目的 探讨替加环素对多重耐药鲍曼不动杆菌腹腔感染的临床疗效。 方法 回顾性分析2012年6月—2017年10月共52例患者多重耐药鲍曼不动杆菌腹腔感染的临床资料，其中26例患者使用替加环素（试验组），26例患者使用亚胺培南/西司他丁治疗（对照组），观察及比较两组间临床有效率、细菌清除率、不良反应以及治疗前后主要炎症指标白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）的变化情况。结果 试验组临床有效率、细菌清除率均优于对照组，主要炎症指标两组治疗后均呈下降趋势，且试验组下降更为明显（P＜0.05）。而不良反应两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 替加环素对多重耐药鲍曼不动杆菌腹腔感染具有较好的临床疗效。

替加环素；亚胺培南/西司他丁；鲍曼不动杆菌；多重耐药；腹腔感染

鲍曼不动杆菌属于非发酵类革兰阴性杆菌[1]，由于其显著的获得性耐药能力及较强的生存能力，已成为医院感染的重要致病菌之一[2]。由于这几年各种广谱抗生素不断开发和广泛应用，使得多重耐药鲍曼不动杆菌菌株也日趋增多，成为医院难治性感染细菌之一[3]。以往国内多使用亚胺培南/西司他丁治疗，但随着其耐药率的上升，疗效也日趋下降。替加环素是近几年新研发的四环素类抗生素，由于独特的甘氨酰环结构，临床使用发现对包括鲍曼不动杆菌在内的各种多重耐药菌都有良好的活性[4]，也被《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[5]推荐用于治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致的各种感染。但替加环素于2011年末才在中国批准上市，上市时间短，国内对于其治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致的腹腔感染的临床研究也较少。腹腔感染是腹部手术常见并发症，严重者常合并脓毒症休克，极易并发多器官衰竭从而危及患者生命，抗菌药物在腹腔感染治疗中有着重要的作用。本研究回顾性分析我科从2012年6月—2017年10月使用替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致腹腔感染的的临床疗效，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料与分组

回顾性选择我科2012年6月—2017年6月收治的52例多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者作为研究对象，其中男31例，女21例，年龄47～68 岁，平均（58.6 ± 6.1）岁。胃癌术后19例，肝癌术后5例，直肠癌术后15例，结肠癌术后7例，胰腺肿瘤术后3例，胆管癌术后3例。

纳入标准：符合腹腔感染相关诊断标准[6]：（1）有发热、腹痛、腹胀等临床症状或明显的腹膜刺激征；（2）腹腔引流液或穿刺液混浊，细菌学培养发现致病菌；（3）影像学检查（腹部平片，CT或MRI）或二次剖腹探查手术证实腹腔内感染病变的存在；年龄＞18岁；签署知情同意书。剔除标准：中途放弃治疗，不能完成疗程。所有患者随机进入替加环素组（试验组，26例）和亚胺培南/西司他丁组（对照组，26例）。两组患者在年龄、性别、危重症评分系统（APACHEⅡ ）评分等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05 ），具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法

试验组给予替加环素（辉瑞制药有限公司）首次剂量100 mg，以后维持剂量50 mg，溶于0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注，每12小时1次；对照组给予注射用亚胺培南/西司他丁（杭州默沙东制药有限公司）1.0 g溶于0.9% 氯化钠溶液100 ml静脉滴注，每8小时1次。疗程均为14天。

1.3 观察项目及方法

所有患者均在治疗前后进行腹腔引流液培养，采用梅里埃公司生产的PHOENIXTM型全自动细菌鉴定智能分析系统和药敏测试系统进行病原菌鉴定及药敏检测。观察项目包括临床症状、体征，治疗前以及治疗14天后血常规，C－反应蛋白（CRP），降钙素原（PCT），细菌药物敏感性试验及药物不良反应。

1.4 临床疗效评判标准

参照原卫生部颁发的抗菌药物临床研究指导原则，临床疗效分为4级：治愈、显效、有效、无效。有效率（%）＝（治愈例数＋显效例数+有效例数）／总例数 ×100%。

1.5 细菌学疗效

按病原菌清除、未清除、替换进行评定。清除：治疗结束后未分离到致病菌；未清除：治疗结束后仍检出致病菌；替换：用药结束后，原病原菌被清除，但检出另一种新致病菌。细菌清除率＝清除例数／总送检例数×100%。

1.6 统计学方法

使用 SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。其中计量资料以（±s）表示，组间均数比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症指标比较

两组患者治疗前血浆降钙素原（PCT）、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗14天后两组患者血浆PCT、WBC及CRP水平与治疗前相比均降低（P＜0.05），但试验组比对照组下降更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2 。

2.2 临床疗效比较

两组患者治疗疗程结束后，试验组11例治愈，5例显效，治疗总有效率为 76.9% ，对照组临床总有效率为57.6%，其中有9例治愈，3例显效；试验组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表 3。

表1 试验组和对照组两组患者一般情况比较 （±s）

表1 试验组和对照组两组患者一般情况比较 （±s）

一般情况 试验组（n=26） 对照组（n=26） P值年龄（岁） 52.95±6.61 52.31±8.23 0.818男性（%） 15（57.69） 16（61.53） 0.839 APACHE Ⅱ 评分 17.46±4.89 17.78±5.02 0.795

表 2 两组患者治疗前后血浆 PCT、WBC 及 CRP 水平的比较 （ ±s）

表 2 两组患者治疗前后血浆 PCT、WBC 及 CRP 水平的比较 （ ±s）

注 ：与对照组比较，＃P＜0.05 ；与治疗前比较，*P＜0.05

试验组治疗前 26 15.33 ± 5.12 5.25 ± 1.32 53.32 ± 16.25治疗后 26 6.35 ± 4.78*＃ 0.29 ± 0.25*＃ 3.89± 2.65*＃对照组治疗前 26 14.87 ± 4.49 5.37 ± 1.49 52.97± 15.59治疗后 26 6.65 ± 5.17 * 0.76 ±0.56* 9.33 ± 4.14*

表 3 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

表4 两组患者细菌清除率比较 [n（%）]

表 5 两组患者不良反应发生情况的比较 [n（%）]

2.3 细菌学疗效比较

试验组病原菌清除20例，未清除5例，1例发生替换，细菌清除率76.9%，对照组病原菌清除13例，未清除9例，4例发生替换，细菌清除率50.0%；两组细菌清除率差异有统计学意义（P＜0.05 ）。见表 4。

2.4 不良反应发生率比较

两组患者发生不良反应均呈轻度，主要表现为胃肠道反应及轻度肝功能损伤，试验组发生率稍高于对照组，但经检验差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 5。

3 讨论

鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性条件致病菌，以接触传播为主要传播途径，常通过侵入性操作由皮肤或者肠道直接引起腹腔感染，因此对于部分腹部肿瘤外科手术患者，自身免疫力低下，加上住院时间长、手术时间长、术中大出血以及严重基础疾病等易感因素[7]，鲍曼不动杆菌感染率较高。

由于该菌获得耐药性和克隆传播能力强大，对多种广谱抗生素耐药率不断上升，近年来已成为医院感染的主要病原菌之一[8]。2010年CHINET细菌耐药性监测显示，多重耐药鲍曼不动杆菌检出率为55.0%，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为 62.10% 和63.60%，对其他重点监测抗菌素的耐药率都达60%以上[9]。

亚胺培南/西司他丁属碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯类抗生素曾是鲍曼不动杆菌最敏感的抗生素。但是，随着近年来碳青霉烯类抗生素的广泛应用，出现越来越多的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药，使疗效不断下降。鲍曼不动杆菌产生耐药的主要机制是它携带 OXA223 型碳青霉烯酶基因，可以表达产生碳氢霉烯酶，这种酶可通过水解亚胺培南/美罗培南产生耐药。

替加环素是新型的甘氨酰环素类抗生素，由于特有的甘氨酰胺基，增加了抗菌活性和抗菌谱，通过核糖体保护和外排机制，避免了四环素类耐药，也不受酶降解突变、作用靶位改变等多种耐药机制的影响，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌都有很强的抗菌活性，对临床难治性细菌具有较高的敏感性。因此于2005年被美国FDA获批用于治疗成人复杂性腹腔感染[10]。

国外学者Cai[11]等通过对4 000多名使用替加环素治疗复杂腹腔感染的患者的8项RCT研究，证实替加环素上市后的有效性与安全性。

国外文献[12]报告替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌引起的腹腔感染，临床有效率为86.0%，治愈率为46.5%，细菌清除率为80.0%，高于本研究结果，可能与本组患者病情较危重，未联用其他抗菌药物等因素有关。

本研究患者对替加环素多数较易耐受，以胃肠道症状及轻度肝功能异常为主要不良反应，未发现胰腺炎、低血糖、过敏反应、二重感染、肾功指异常等说明书列出的不良反应，但鉴于FDA已多次对替加环素相关不良事件发出警告，在临床使用中仍需密切关注。本研究提示替加环素对多重耐药鲍曼不动杆菌引起的腹腔感染具有较好的临床疗效，可有效控制患者的感染和炎症反应，但研究样本量较小，属于回顾性研究，也未进一步研究加大剂量或联用其他抗菌药物能否提高疗效。

[1]Jain R，Danziger LH. Multidrug-resistant Acinetobacter infections an emerging challenge to clinicians[J]. Ann Pharmacother，2004，38（9）： 1449-1459.

[2]Peleg AY，Seifert H，Paterson DL. Acinetobacter baumannii:emergence of a successful pathogen[J]. Clinical microbi-ology reviews，2008，21（3）：538-582.

[3]孙成栋，李真，刘斯，等. 泛耐药鲍曼不动杆菌医院感染的耐药性分析[J].中华危重病急救医学，2013，25（6）：369-372.

[4]张冀霞，王占伟，王启，等. 替加环素对临床常见多重耐药菌的体外抗菌活性研究[J]. 中华检验医学杂志，2013，36（4）：308-312.

[5]陈佰义，何礼贤，胡必杰，等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中华医学杂志，2012，92（2）： 76-85.

[6]任建安，黎介寿. 严重腹腔感染的综合治疗[J]. 中国实用外科杂志，2007，27（12）：940-942.

[7]甘露，邹英，吴昊，等. 肝胆外科术后患者腹腔感染耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌临床因素分析[J]. 国际检验医学杂志，2013，34（24）：3277-3288.

[8]宋志香，薛文英，马冬媛. 鲍氏不动杆菌的流行病学及耐药性研究[J]. 中华医院感染学杂志，2011，21（4）：784-786.

[9]习慧明，徐英春，朱德妹，等. 2010年中国CHINET鲍曼不动杆菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2012，12（2）：98-104

[10]滕晓泉. 异帕米星与替加环素联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床观察[J]. 中国卫生标准管理，2015，6（4）：122-123.

[11]Cai Y，Wang R，Liang B，et al. Systematic review and metaanalysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease[J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（3）：1162-1172.

[12]Babinchak T，Ellis-Grosse E，Dartois N，et al. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data[J]. Clin infect Dis，2005 sep 1;41 Suppl 5:S354-367.

Efficacy of Tegacycline in the Treatment of Multidrug-resistantAcinetobacter BaumanniiIntraperitoneal Infection

CHEN Yong ZHENG Peng ZHANG Wei ICU, Fujian Cancer Hospital,Fuzhou Fujian 350014, China

Objective To investigate the clinical effect of tegacycline on multidrug-resistantAcinetobacter Baumanniiintraperitoneal infection.Methods The clinical data of 52 patients with multiple drug resistance of Acinetobacter Baumannii from June 2012 to October 2017 were analyzed retrospectively. 26 patients were treated with tegocycline (test group), and 26 patients were treated with imipenem / celastatin (control group). The clinical effective rate, bacterial clearance rate, adverse reactions and the changes of main in fl ammatory indexes, white blood cell count (WBC), C-reactive protein (CRP) and procalcitonin (PCT) in the two groups before and after treatment were observed and compared. Results The clinical ef fi ciency and bacterial clearance rate of the test group were all better than those of the control group. The main inflammatory indicators in the two groups were decreased after treatment, and the decrease in the experimental group was more obvious (P＜ 0.05). There was no significant difference between the two groups of adverse reactions (P＞ 0.05). Conclusion Tegacycline has a good clinical effect on multidrug-resistant Acinetobacter Baumannii intraperitoneal infection.

福建省肿瘤医院ICU，福建 福州 350014

tigecycline; imipenem / cilastatin;Acinetobacter Baumannii;multidrug resistance; abdominal infection

R563

A

1674-9316（2017）27-0089-04

10.3969/j.issn.1674-9316.2017.27.049