拯阳理劳汤与贝伐珠单抗化疗联合治疗胃癌晚期63例

薛军丽 贾文魁

（山西省中西医结合医院肿瘤科，太原 030013）

拯阳理劳汤与贝伐珠单抗化疗联合治疗胃癌晚期63例

薛军丽 贾文魁

（山西省中西医结合医院肿瘤科，太原 030013）

目的 观察拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗胃癌晚期的效果。方法 选择2015年12月—2016年12月在我科接受治疗的126例晚期胃癌患者作为研究对象，随机分成试验组和常规组，每组各63例。其中常规组单纯应用贝伐珠单抗进行化疗，试验组给予拯阳理劳汤与贝伐珠单抗化疗联合治疗。观察和对比2组患者的临床疗效与安全性。结果 试验组患者的治疗有效率（60.32%）显著高于常规组（33.33%），且差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者不良反应发生情况明显低于常规组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组的平均存活时间（0.42±0.23）年显著高于常规组的（0.20±0.12）年，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论 拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗胃癌晚期的临床疗效较好，用药期间不良反应发生率较低，治疗有效率较高，平均存活时间较长，值得在临床上推广。

拯阳理劳汤；贝伐珠单抗；胃癌晚期；不良反应

胃癌的早期临床症状容易被忽视，临床诊断时大多数分期较晚。晚期胃癌已失去手术根治的机会，临床上现在多采取化学治疗 (化疗)为主的综合治疗，但是尚无标准的化疗方案，疗效不够理想。为提高晚期胃癌治疗的疗效，医院近年来开展了一些临床试验，开始探索性地应用拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗晚期胃癌，以期提高疗效，延长生存期[1]。由于拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗晚期胃或胃食管结合部癌的Ⅱ期，开放、随机对照临床试验(To GA)试验取得成功，2010年美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南将拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗纳入人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阳性的晚期胃癌患者的治疗，目前贝伐珠单抗联合化疗成为新的有效治疗手段；但是，对于HER-2阴性或HER-2状态不明的患者，目前还缺乏疗效肯定的靶向治疗药物，应用贝伐珠单抗联合化疗的研究目前尚处于Ⅱ期临床试验阶段[2]。贝伐珠单抗 (bevacizumab，avastin，阿瓦斯汀)是血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的重组人源化单克隆IgG 1抗体，它主要通过阻止、减弱VEGF与血管内皮表面受体的结合，抑制肿瘤血管内皮细胞进行有丝分裂，从而抑制肿瘤血管生成，破坏部分现存血管，以致肿瘤组织血氧供给不足，同时促使化疗药物更易到达肿瘤组织内部或细胞间，最终抑制肿瘤的生长，发挥抗肿瘤的作用[3]。本研究选择2015年12月—2016年12月在我科接受治疗的126例晚期胃癌患者作为研究对象，对拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗胃癌晚期的效果观察进行分析和探讨，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年12月—2016年12月在我科接受治疗的126例晚期胃癌患者作为研究对象，随机分成试验组和常规组，每组各63例。其中试验组63例患者中，男31例，女32例；年龄30～70岁，平均年龄为（61.56±2.62） 岁；病程0.9～2年，平均病程为 （1.02±0.45）年。常规组63例患者中，男32例，女31例；年龄32～69岁，平均年龄为 （60.61±2.59） 岁，病程0.7～2年，平均病程为（1.13±0.38）年。本研究在2组患者完全知情并同意的前提下进行。

1.2 纳入标准 （1） 符合晚期胃癌的临床诊断标准；（2） 患者年龄介于30～70岁； （3） 患者没有心、肝、肾脏等重要脏器的合并症。2组患者的年龄、性别等基本资料比较差异不大，具有可比性，P＞0.05。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规组 单纯应用贝伐珠单抗化疗，贝伐珠单抗(瑞士罗氏公司)的用药剂量为7.5 mg/kg，第1天静脉给药，每21天为1个周期。首次应用贝伐珠单抗是在化疗药物应用后 (＞90 min)，观察有无输液不良反应，之后每次应用于化疗前。每2个周期进行1次疗效评价，疾病得到控制的患者继续应用贝伐珠单抗联合化疗的治疗至疾病进展，或患者不能耐受，或拒绝继续治疗，或死亡[4]。

1.3.2 试验组 应用拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗，贝伐珠单抗化疗与常规组相同，拯阳理劳汤的配方如下：黄芪6 g，人参 (或党参)6 g，肉桂2 g，白术3 g，当归4.5 g，甘草1.5 g，陈皮3 g，北五味1.5 g(药量宜适当加重)。原书载其治“劳伤气耗，倦怠懒言，表热自汗，心烦，遍身作痛”之证。据理推断还应兼见畏寒肢凉，食少便溏，肠鸣腹痛，面色萎黄，舌淡苔白，脉虚软无力等脾气虚弱之证[5]。

1.4 疗效评定标准 按照实体瘤的疗效 (response evaluation criteriain solid tumors，RECIST)统一评价标准，分为完全缓解 (complete remission，CR)：全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解 (partial remission，PR)：肿瘤缩小至少30%，至少维持4周；稳定 (stable disease，SD)：介于PR和PD之间；疾病进展 (progession disease，PD)：病灶增加超过20%，或出现新病灶。总有效率为CR+PR，疾病控制为CR+PR+SD。无进展生存时间 (progression free survival，PFS)指从患者应用贝伐珠单抗开始至病情进展；总生存期 (overall survival，OS)指从应用拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗开始至末次随访时间或患者死亡[6]。

1.5 统计学分析 应用SPSS 22.0统计学软件，统计分析2组胃癌晚期患者的治疗有效率、不良反应发生率以及平均存活时间等各项指标，组间差异以t检验或χ2检验来表示，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗有效率的对比 与常规组相比，试验组患者的治疗有效率（60.32%） 显著高于常规组（33.33%），且差异具有统计学意义（P＜0.05），具体详见表1。

表12 组患者治疗有效率的对比 [例(%)]

2.2 2组患者不良反应发生率的对比 试验组患者不良反应发生情况明显低于常规组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。主要不良反应为骨髓抑制与肝损害，（1）试验组63例患者中，骨髓抑制23例，其中Ⅰ度11例，Ⅱ度12例；肝损害12例，均为Ⅰ度，表现为谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高，经保肝降酶对症治疗后恢复正常；胃肠道反应2例，Ⅰ~Ⅱ度，症状为恶心、呕吐；高血压1例，为首次应用贝伐珠单抗后发生高血压1级，停药后1周血压自行恢复正常，之后未再发生。无出血、血栓及消化道穿孔、心力衰竭等较重不良事件。未发生治疗用药相关性临床死亡事件。（2）常规组63例患者中，骨髓抑制32例，其中Ⅰ度20例，Ⅱ度12例；肝损害29例，均为Ⅰ度，表现为谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高，经保肝降酶对症治疗后恢复正常；胃肠道反应12例，Ⅰ~Ⅱ度，症状为恶心、呕吐；高血压6例，为首次应用贝伐珠单抗后发生高血压1级，停药后1周血压自行恢复正常，之后未再发生。无出血、血栓及消化道穿孔、心力衰竭等较重不良事件。未发生治疗用药相关性临床死亡事件。

2.3 2组患者平均存活时间的对比 试验组的平均存活时间 （0.42±0.23） 年显著高于常规组 （0.20±0.12） 年，且差异具有统计学意义（P＜0.05），具体详见表2。

表2 2组患者平均存活时间的对比 （±s，年）

表2 2组患者平均存活时间的对比 （±s，年）

注：与常规组相比，P＜0.05

组别 例数 平均存活时间试验组 63 0.42±0.23常规组 63 0.20±0.12

3 讨论

胃癌是全球常见的恶性肿瘤疾病，在亚洲发病率较高。在我国，临床收治的胃癌患者70%以上为晚期，每年有60余万的患者因胃癌死亡，居癌症死因的第2位，因而提高晚期胃癌的治疗效果迫在眉睫[7]。

胃癌是一种实体性肿瘤，其生长和转移需要血管提供丰富的血液和营养，故血管生成对于实体瘤的生长和转移非常重要，而肿瘤细胞本身能分泌VEGF来诱导血管生成，VEGF在肿瘤的发展过程中全程表达，在胃部肿瘤组织中呈高度表达，它能与肿瘤血管内皮细胞表面受体结合，在调节正常和异常的血管生成中起着关键的作用[8]。VEGF在血浆、组织中的水平可能与胃癌的复发、转移及预后有一定的相关性。阳性的晚期胃癌应用曲妥珠单抗联合化疗疗效肯定，但是HER-2阳性的患者比例仅约为20%；对于大部分HER-2阴性或状态不能明确的患者，已经探索性地应用贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗主要通过抑制VEGF与血管内皮表面受体的结合，发挥抗肿瘤的作用[9]。贝伐珠单抗与化疗联合治疗胃癌的Ⅱ期试验肯定了其疗效与安全性，在胃癌方面的Ⅱ期临床试验正在进行，多中心、随机、双盲、对照试验得出的初步结论是：除亚裔之外的患者能够从贝伐珠单抗联合化疗的治疗中获益，亚裔患者的疗效则仍有待进一步分析。目前，临床上正在致力于拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗胃癌晚期的研究，拯阳理劳汤方中黄蔑、人参、甘草、肉桂乃补气温阳之保元汤，主治虚损劳怯，元气不足之证。朱良春教授称保元汤重在补肾、胃、肺二气，谓：“二气得到补养强壮，机体的活动机能自然得以增强，也就是达到所谓‘真元壮’”。研究表明拯阳理劳汤的药味，当为方中不可挪易之品。而党参、白术、甘草(获荃)是益气健脾之四君子汤，陈皮理气和胃，行诸补药之滞，诸药已共具温脾益气，补中助阳之力，再掺“收肺保肾”之五味子于其间，而肉桂功能“益火消阴，救元阳祛冷”，其方更为周到。其他加减法，原书极为详尽，兹不赘述[10]。

本试验结果显示，试验组患者的治疗有效率（60.32%）显著高于常规组（33.33%），且差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者不良反应发生情况明显低于常规组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组的平均存活时间（0.42±0.23） 年显著高于常规组（0.20±0.12） 年，且差异具有统计学意义 （P＜0.05）。

综上所述，拯阳理劳汤加减与贝伐珠单抗化疗联合治疗胃癌晚期的临床疗效较好，用药期间不良反应发生率较低，治疗见效率较高，平均存活时间较长，值得在临床上推广。

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Zhengyang Lilao Decoction and Bevacizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer for 63 Cases

XUE Junli,JIA Wenkui

(Oncology Department,Shanxi Hospital of Combined Traditional Chinese and Western Medicine,Shanxi Province 030013,China)

Objective To observe the curative effect of modified Zhengyang L ilao decoction and bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.Methods From December 2015 to December 2016 in our hospital,126 cases of advanced gastric cancer patients were selected as the research objects and randomly divided into experimental group and routine group,with 63 cases in each group.The routine group used bevacizumab chemotherapy treatment.The experimental group

modified Zhengyang Lilao decoction and bevacizumab combined with chemotherapy.The clinical efficacy and safety of two groups of patients were observed and compared.Results The effective rate in the experimental group was 60.32%which was significantly higher than 33.33%of routine group,and the difference had statistical significance (P＜0.05).The adverse reactions incidence of the experimental group was significantly lower than that of routine group,and the difference had statistical significance(P＜ 0.05).Compared with the routine group,the mean survival time in the experimental group was (0.42±0.23)year which was significantly higher than (0.20±0.12) year of the routine group,and the difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Modified Zhengyang Lilao decoction and bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer has good clinical curative effect,low incidence of adverse drug reactions during the medication,higher curative effect and longer average survival time,and it is worth to be popularized in clinical medicine.

Zhengyang Lilao decoction;bevacizumab;advanced gastric cancer;adverse reaction

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.24.045

1672-2779（2017）-24-0102-03

李海燕 本文校对：翟丽娟

2017-08-22）