托吡酯对帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的作用

程冬敏 吴保鑫 马正磊 叶新春 王 妍 石彦彦 张孝良

沛县人民医院神经内科，江苏 沛县 221600

·论著临床诊治·

托吡酯对帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的作用

程冬敏 吴保鑫 马正磊 叶新春 王 妍 石彦彦 张孝良

沛县人民医院神经内科，江苏 沛县 221600

目的评估托吡酯对左旋多巴诱导的运动障碍的作用。方法纳入50例左旋多巴治疗合并运动障碍患者，随机分成对照组和托吡酯组，托吡酯组在原治疗的基础上给予托吡酯，4周内逐渐增加至100 mg/d，并持续应用2周。结果治疗6周后，托吡酯组与对照组及0周相比，通过AUC测量的运动障碍加重，差异有统计学意义(P<0.05)。5例因耐受差退出研究。结论托吡酯倾向于使PD合并左旋多巴诱导的运动障碍患者运动症状恶化，且耐受性较差。

帕金森病；托吡酯；AMPA受体拮抗剂；左旋多巴诱导；运动障碍

左旋多巴诱导的运动障碍(LID)使大多数帕金森病(PD)患者的多巴胺能治疗复杂化，并对其生活质量产生严重影响[1-2]。经药理学证实，对该运动障碍的治疗选择相对较少。金刚烷胺为一种谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，是抗运动障碍治疗的主要药物，但大量患者因其严重不良反应而难以耐受[3]。AMPA受体拮抗剂在LID的动物模型中具有抗LID的作用[4]。但托吡酯的潜在抗LID作用还未在临床试验中进行检测。本研究旨在评估临床试验中托吡酯对左旋多巴诱导运动障碍的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2013-06—2016-10沛县人民医院神经内科50例PD患者。纳入标准：根据英国脑库PD诊断标准[5]确诊的原发PD患者，有稳定剂量的抗帕金森病药物治疗，且合并左旋多巴诱导的运动障碍。排除标准：对托吡酯过敏；简易精神状态量表MMSE<24分[6](文化程度为中学及以上者；小学低于20分；文盲低于17分)；肝或肾脏疾病和肾结石病史；同时使用其他抗癫痫药物、碳酸酐酶抑制剂、二甲双胍或地高辛者。研究前所有患者签署书面知情同意书。2组年龄、性别、病程、左旋多巴用量、疾病严重程度等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1．2治疗方法2组续应用稳定剂量的左旋多巴治疗，托吡酯组在此基础上给予托吡酯25 mg，每周递增25 mg，直到每天的目标剂量100 mg，分2次口服，随后维持2周。治疗前(0周)和治疗第6周时对2组进行临床评估。托吡酯剂量在试验结束后2周内逐渐缩小，直到2周内清除。

1．3观察指标主要测量结果是运动障碍的严重性区域曲线(AUC)，使用身体7个部位中的5点进行严重等级测量，观察时间20 min[7]。运动障碍评分：0=无运动障碍；1=可疑或轻度运动障碍；2=中度运动障碍，有相当明显的异常姿势或不侵入性的运动；3=大振幅运动或姿势，可能扭曲，轻度或中度干扰的自主运动；4=严重和奇怪的运动姿势，有明显的干扰姿势或自主活动[7]。次要测量结果包括研究者通过统一帕金森病评定量表(UPDRS)Ⅲ测量对帕金森病患者运动的评分和通过Lang-Fahn日常生活运动障碍的活动(LFADLDS)测量受试者的损伤[8]，患者的全局印象变化(PGI)和UPDRS-Ⅳ评估并发症。为检测对患者情绪的负面影响，在0周时和6周后进行老年抑郁量表(GDS-15)测定。在每一次的评估中，均由2名或以上的经过培训的专业人员单独评估，取平均值。

表1 2组一般资料比较

注：UPDRS：统一帕金森病评定量表；左旋多巴等效剂量指100 mg左旋多巴(125 mg左旋多巴-苄丝肼)=133 mg卡比多巴-左旋多巴=1 mg普拉克索=100 mg吡贝地尔=10 mg司来吉林=100 mg金刚烷胺=5 mg罗匹尼罗；联用儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋，可按左旋多巴剂量的1．33倍计算总量

2 结果

50例患者参与研究，由于托吡酯的不良事件，5例退出研究，最后45例完成整个研究。治疗前(0周)2组各评分相比差异均无统计学意义(P>0.05)。6周时，托吡酯组与对照组及0周相比，通过AUC测量的运动障碍较前加重，差异均有统计学意义(P<0.05，图1)；对照组与0周相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6周时，2组UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PGI-Ⅰ和LFADLDS评分分别与0周时相比差异无统计学意义(P>0.05)，且2组相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6周后2组GDS-15测量的抑郁症评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。接受托吡酯治疗的患者最常见不良反应是干眼，认知不良反应包括幻觉、加重运动障碍、焦虑、抑郁和呼吸问题。

注：治疗6周后，托吡酯组与基线相比，P<0.05；与对照组相比，P<0.05图1 2组AUC区域曲线比较

组别n时间AUCUPDRSⅢUPDRSⅣPGIⅠLFADLDSGDS15对照组250周1139±316369±10594±3945±16113±4359±226周1251±336365±9689±4147±18117±4656±18托吡酯组200周1128±296377±9385±4047±15110±3960±286周 1847±354①②392±8891±3651±16122±3773±23

注：AUC：区域曲线；UPDRS：统一帕金森病评定量表；PGI：全局印象变化；LFADLDS：Lang-Fahn日常生活运动障碍的活动；GDS-15：15项老年抑郁量表；治疗6周后，托吡酯组与基线相比，①P<0.05；与对照组相比，②P<0.05

3 讨论

随着我国社会逐步进入老龄化，PD患者的人数日趋增加，目前我国PD患者超过170万人。PD尚无根治方法，左旋多巴(levodopa)被认为是目前治疗PD最有效的药物，然而左旋多巴使用5～10 a，大部分患者会出现运动障碍并发症[9-11]。陈慧敏等[12]研究发现，大剂量左旋多巴将诱发和加重LID症状，但减少左旋多巴剂量又不足以控制PD症状。因此，左旋多巴治疗PD出现运动障碍是亟待解决的问题，探索有效的治疗手段具有重要的临床意义。

LID的机制较复杂，有报道左旋多巴诱发运动障碍，可能是血脑屏障功能退化，使得原本难以通过血脑屏障的药物渗入黑质和纹状体，引起左旋多巴有效浓度在脑内的变化[13-14]。也有研究认为，随着PD病情的进展，多巴胺能神经元变性加重，左旋多巴可导致非生理性的脉冲样多巴胺能刺激，从而引起LID[15]。研究表明，过度活跃的皮质纹状体谷氨酸能传递，其谷氨酸介导的神经兴奋，亦是出现LID的原因之一。而纹状体a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体参与谷氨酸介导的兴奋性损伤。已有报道指出，在合并运动障碍的PD患者中AMPA受体表达有变化[16]。研究表明，抗癫痫药物托吡酯是AMPA受体的拮抗剂，可以减轻6-羟基多巴胺(6-OHDA)大鼠和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)的非人灵长类动物PD模型中的LID[17-18]。为寻找治疗LID的有效方法，本试验对托吡酯治疗PD患者运动障碍的疗效和安全性进行了研究。

本研究中，与对照组相比，接受托吡酯治疗的患者运动障碍的严重程度有所增加，虽然无证据表明给予托吡酯治疗的患者帕金森病其他症状恶化，但与对照组相比，其耐受性差。我们的研究未达到预期的目标，部分原因可能是托吡酯组的低耐受性。该研究不能验证最初的假设，且在托吡酯组中大多数患者的运动障碍严重程度相对增加，因此不可能是试验误差，我们可进行更多的临床研究证实这一观察结果。

已有研究表明，托吡酯在LID的6-OHDA损伤大鼠模型以及MPTP损伤的狨猴模型中可以减少异常不自主运动的严重性[17-18]。本研究中观察到的运动障碍的恶化可能有以下几种潜在的机制：狨猴的研究中使用的运动障碍量表主要评估运动障碍相关的残疾，而用于临床试验的运动障碍量表集中于运动障碍强度的评估，这种差异可能限制了抗运动障碍的临床研究的成功[19]。此外，与啮齿动物和非人灵长类动物研究中的单剂量托吡酯急性注射相比，患者接受托吡酯逐渐上调至4周，然后维持2周。这种慢性治疗可以显示对托吡酯的耐受性，这方面在临床前研究未被建模。这也突出了在临床前和临床研究之间尽可能实现标准化药物规划的重要性[19]。本研究中不存在使用托吡酯剂量太低而不能发挥生物学作用的可能，因本研究所用托吡酯剂量是在癫痫和偏头痛的药效学作用相关的剂量范围内[20]。基于本文提供的安全性数据，高剂量似乎不能耐受。且我们的研究表明，托吡酯在PD患者中的耐受性较差，不良事件的发生率相对较高，促使部分患者退出该研究。

总之，托吡酯作为AMPA受体的拮抗剂，可能不是一个有效的治疗PD患者合并左旋多巴诱导的运动障碍的方法，还需要更多的临床研究证实。我们未来的工作也应关注亚型选择性AMPA受体拮抗剂的研究及其在LID动物模型中慢性治疗中的作用，以便更好地理解AMPA受体调节在左旋多巴诱导运动障碍中的作用。

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Theeffectoftopiramateonlevodopa-induceddyskinesiainParkinson’sdisease

CHENGDongmin，WUBaoxin，MAZhenglei，YEXinchun，WANGYan，SHIYanyan，ZHANGXiaoliang

DepartmentofNeurology，thePeople’sHospitalofPeixian，Peixian221600，China

ObjectiveTo evaluate the effect of topiramate into patients with Parkinson’s disease and levodopa-induced dyskinesia．MethodsFifty patients with Parkinson’s disease and stable levodopa-induced dyskinesia were randomized into the topiramate group and control group．The topiramate group was treated with topiramate with the original treatment．The study medication was titrated to 100 mg/day over four weeks，and assessments were carried out after a further two weeks．ResultsAfter 6 weeks of treatment，patients taking topiramate showed a significant increase in dyskinesia severity compared to control group and 0-week (P<0.05)．5 patients withdrew from the study whilst taking topiramate due to adverse effects．ConclusionTopiramate tended to worsen dyskinesia in patients with Parkinson’s disease，and was poorly tolerated．

Parkinson’s disease；Topiramate；AMPA receptor antagonist；Levodopa-induction；Dyskinesia

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.24.021

国家自然科学基金青年项目(81201025)

程冬敏(1975-)，女，副主任医师。研究方向：帕金森病。Email：18118566050@163．com

R742.5

A

1673-5110(2017)24-0087-04

(收稿2017-03-09)

夏保军

信息：程冬敏，吴保鑫，马正磊，等．托吡酯对帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的作用[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(24)：87-90．