基层医院原发性肾小球疾病病理类型分析

刘金祥 李璐瑶

基层医院原发性肾小球疾病病理类型分析

刘金祥 李璐瑶

目的 探讨基层医院原发性肾小球疾病的的病理类型构成情况。方法 回顾性选取原发性肾小球疾病患者222例，均行肾穿刺病理诊断。观察其病理类型及临床特征，并与安徽及大连两家省市级医院收治的原发性肾小球疾病的病理类型进行比较。结果 本组患者的原发性肾小球疾病病理类型共7种，分别为IgA肾病（IgA-N）、膜性肾病（MN）、微小病变肾病（MCD）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、局灶节段肾小球硬化（FSGS）、新月体性肾炎（CREGN）和毛细血管内增生性肾炎（ENPGN）。IgA-N、MN、MCD构成比居前3位，分别占36.49%、27.03%和20.27%。本基层医院与另两家省市级医院比较，IgA-N、MN、MCD、MsPGN构成比在3家医院均居前4位；3家医院IgA-N、MN及FSGS构成比比较均无统计学差异（均P＞0.05），MCD、MsPGN、CREGN及ENPGN构成比比较均有统计学差异（均P＜0.05）。结论 基层医院原发性肾小球疾病病理类型的构成情况与省市级医院是基本一致的，IgA-N、MN、MCD、MsPGN构成比居前4位。

原发性肾小球疾病 病理类型 构成比

原发性肾脏病临床表现不一，病理类型多样。与省市级医院相比，基层医院存在特殊性和局限性，病源多为当地，且肾穿刺指征还多有选择性，如受年龄（青少年和老年会偏少）、肾功能（肾功能异常者偏少）、病情（偏重或复杂者偏少）、体型（偏重者少）等因素影响，原发性肾脏病的构成情况可能存在片面性。因此理论上，原发性肾小球疾病在基层医院可能会与省市级医院出现疾病谱偏差。笔者将本基层医院近些年收治的原发性肾小球疾病患者的临床资料作一回顾，并与另两家省市级医院作比较，旨在分析基层医院原发性肾小球疾病的病理类型构成情况，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性选取2012年1月至2016年11月在本院住院治疗的肾脏病患者，参照中华医学会编著的《临床诊疗指南肾脏病学分册》的诊断标准，既符合原发性肾小球疾病的诊断，同时又有肾穿刺病理诊断的患者222例。其中男 120 例，女 102例，年龄16～66（31.2±14.7）岁。

1.2 肾穿刺方法 本组患者除3例行左肾下极穿刺外，均选择右侧下极为穿刺点。操作均在超声引导下进行，使用日本Fine Core Fc16G穿刺针，日本OLYMPUS BX30显微镜低倍镜观察下现场对组织标本进行分割，确保三镜均有肾小球且满足诊断需要，组织标本放置在专用固定液（广州金域提供），委托金域病理中心进行诊断。标本常规进行HE、PAS、Masson、PASM染色，及刚果红染色，常规荧光包括 IgA、IgG、IgM、C3、C1q，2015年后增加了M型磷脂酶A2受体（PLA2R）和IgG亚型检查，部分进行了κ、λ、HBsAg检查。最终作出病理诊断。

1.3 观察指标 观察本组患者原发性肾小球疾病的病理类型及临床特征，并与安徽某省级医院[1]及大连某市级医院[2]收治的原发性肾小球疾病的病理类型进行比较。

1.4 统计学处理 应用SPSS 21.0统计软件；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 本组患者原发性肾小球疾病病理类型及临床特征本组患者的原发性肾小球疾病病理类型共7种，分别为IgA肾病（IgA-N）、膜性肾病（MN）、微小病变肾病（MCD）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、局灶节段肾小球硬化（FSGS）、新月体性肾炎（CREGN）和毛细血管内增生性肾炎（ENPGN）。IgA-N、MN、MCD构成比居前3位，分别占36.49%、27.03%和20.27%。其中IgA-N患者IgA沉积强度为+++的占85.2%，其余为++，同时伴有C3阳性占96.3%，IgM阳性占74.1%，光镜下改变偏轻为主；5例肾功能异常者中，3例为增生硬化改变，2例有较明显的系膜细胞增生伴有新月体（但不足于诊断新月体肾炎）。MN患者30岁以下占20%，荧光染色均为典型的IgG和C3呈细颗粒样沿肾小球基底膜（GBM）沉积，但有21.67%同时有节段性系膜区沉积，经临床及特有标志物检查除外继发性，进行PLA2R检查的26例患者中仅1例阴性，其余均为阳性，其沉积与IgG基本相同；2例肾功能异常者，均考虑特发性，仅有轻度间质水肿而无小管坏死；2例因左下肢明显浮肿经血管造影诊断左则髂静脉血栓形成，而其中1例为首发症状。MCD患者年龄分布比较均匀，中年人也不少见，其中IgM阳性在系膜区沉积及球囊粘连等，并非少见，小管间质病变轻，部分伴有间质的水肿，4例血肌酐增高者病理上均有肾小管坏死改变，其中1例考虑药物引起，3例考虑血容量不足导致。本组患者临床特征详见表1。

表1 222例原发性肾小球疾病患者临床特征

2.2本组患者与另两家省市级医院的原发性肾小球疾 病病理类型构成情况比较 见表2。

表2 222例患者与另两家省市级医院的原发性肾小球疾病病理类型构成情况比较[例（%）]

由表 2可见，IgA-N、MN、MCD、MsPGN 构成比在 3家医院均居前4位；3家医院IgA-N、MN及FSGS构成比比较均无统计学差异（均P＞0.05），MCD、MsPGN、CREGN及ENPGN构成比比较均有统计学差异（均P＜0.05）。

3 讨论

原发性肾脏病病理诊断的构成情况在不同的地域会存在一定的差异，随着时间的推移也会出现一些比例变化，国人目前有MN增加，而FSGS和MsPGN、ENPGN减少的趋势[2]。一项多中心大样本研究发现，在矫正了年龄和地域差异的基础上，IgA-N在所有肾小球疾病中构成比最高，为28.1%；其次是MN，为23.4%，而其他病理类型的肾小球疾病基本保持不变[3]。本研究结果也支持上述观点。

本组患者IgA-N构成比列在首位，占36.49%，发病年龄以中青年为主。IgA-N主要临床表现为反复发作的血尿（伴或不伴有蛋白尿）。肾脏病理活检是诊断IgA-N和确定其分级的金标准。将近有30%～40%的IgA-N患者在20年之内进展至终末期肾病，而大约有10%～20%的IgA-N患者临床上呈自发缓解[4]。Walsh等[5]对影响IgA-N进展的危险因素进行了一项前瞻性研究，发现肾间质纤维化、肾小球硬化及新月体形成是预测IgA-N进展的独立危险因素。在上述4个提示预后的指标中，通过国内外的大量研究验证，除了肾小管萎缩或间质纤维化与预后相关得到一致认同外，其他3个指标包括部分纳入的新月体的研究，并没有得到共识或具有争议[7]。IgA-N由于临床表现广泛，病理改变多样，没有一个完善的分型标准和预后指标，目前的治疗还主要是依据蛋白尿的程度，对尿蛋白＞1g/24h的患者笔者团队采用激素或联合环孢素或吗替麦考酚酯胶囊治疗，但疗效差异很大，与治疗时有无高血压和肾功能状态有关[8]。

MN是中老年常见的原发性肾小球疾病病理类型，MN的自然病程预后差异较大，约30%～50%的患者可出现自发性缓解，然而仍有30%～50%的患者会进展为慢性肾衰竭。随着肾穿刺技术和登记系统的普及和发展，MN流行病学特点逐渐被认知。多项调查显示，近年来MN构成比有所上升、发病年龄有所下降[9-10]。本研究提示MN占27.03%，居第2位，发病年龄在30岁以下占20%。既往有报道认为青年人的MN多为不典型MN，不能完全排除继发性可能[11]。在近11年中，MN的构成比以每年13%的速度在增长，其原因与长期暴露在高水平PM2.5的环境中及空气质量指数可能密切相关[3]。自2009年PLA2R及2014年1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）用于对原发性MN的诊断以来[12-13]，国内外已经有大量的研究报道，IgG亚型用于MN的诊断，尤其是检测到PLA2R-IgG4沉积对原发性MN的诊断有重要价值[14]。目前认为PLA2R和THSD7A为原发性MN的最重要的两个特异性靶抗原，前者占70%，后者占10%，且两者互不重叠，互为弥补。Kim等[15]对血清抗PLA2R在原发性MN发病中的作用及其与原发性MN的预后关系进行的一项研究中显示，血清抗PLA2R阳性的原发性MN患者具有较低的自发缓解率，且血清抗PLA2R滴度与患者的尿蛋白定量呈正相关，与血浆白蛋白、肾功能及自发缓解率呈负相关。该研究提示了血清抗PLA2R与原发性MN的不良预后具有密切关系，血清抗PLA2R可以作为诊断和指导原发性MN的治疗的重要标志物。自2015年后，所有原发性肾脏病患者均常规检测PLA2R和IgG4亚型，本组中1例16岁女性患者临床高度怀疑继发性，但PLA2R和IgG4均阴性，其余均阳性，与临床相符；笔者认为，因PLA2R和THSD7A两者占80%～90%，可能还有未被认知的靶抗原，因此两者任一阳性尤其是IgG4阳性应诊断原发性，或虽两者阴性但IgG4阳性，且无明显继发因素者也应考虑原发性。笔者团队对尿蛋白＜4g/24h的MN患者，首先采用血管紧张素受体抑制剂联合氢氯吡格雷等非免疫治疗，但6个月后，发现仅有8例患者尿蛋白有所减少，大部分变化不大，加用激素和环磷酰胺或环孢素后，将治疗时间延长到3个月，在逐渐减少激素用量后发现其缓解率有所提高。

本组MCD患者占20.27%，仅次于MN，年龄分布比较均衡，中年人也常见，这与文献报道儿童及老年多见不符[16]。这些患者全部表现为典型的肾病综合征症状，尿中红细胞少，血白蛋白明显偏低，胆固醇明显偏高，尿中蛋白以中分子白蛋白为主，IgG等大分子蛋白比例很低，即“临床重、病理轻”。73.33%的MCD患者免疫荧光提示IgM阳性，阴性者均在33岁以上。对于IgM轻度阳性，目前有不同的认识，有研究认为，IgM阳性的儿童MCD，其血IgM、24h尿蛋白定量、血尿程度、血白蛋白等均与阴性者有区别，且其对激素的耐药性和复发率较高[17]；而本研究发现虽IgM少量沉积，但与阴性者比较，无论是临床表现还是对激素治疗反应均无明显差异，与Swartz等[18]报道一致。

本组患者中 MsPGN、FSGS、RPGN、EPGN 的构成比较小，但不一定代表发病率低，可能与患者就医单位的选择和肾穿刺意愿有关，因样本量较小，在此就不再展开讨论。

综上所述，基层医院原发性肾小球疾病病理类型的构成情况与省市级医院是基本一致的，IgA-N、MN、MCD、MsPGN构成比居前4位。IgA-N构成比居首，临床表现广泛，病理改变多样，分型标准多，治疗效果和预后差异大。MN构成比在提高，发病年龄在下降，自发缓解率下降，PLA2R和THSD7A为原发性MN的特异性靶抗原，对诊断原发性MN价值重大，延长治疗时间可能会提高缓解率。MCD发病年龄均衡，常表现为“临床重、病理轻”，常伴有IgM少量沉积，但与激素疗效和预后无关。其他病理类型较少。

[1] 王丽华,倪力军,徐傲.单中心179例肾活检临床病理分析[J].中外医学研究,2015,17(18):60-62.

[2] 关金,生杰.肾穿刺活检610例患者的临床病理特点分析[J].中国全科医学,2015,18(14):1723-1726.

[3] Xu X,Wang G,Lu T,et al.Long-Term Exposure to Air Pollution and Increased Risk of Membranous Nephropathy in China[J].J Am Sco Nephrol,2016,27(12):3739-3746.

[4] Suzuki Y,Matsuzaki K,Suzuki H,et al.Serum levels of galactose-deficient immunoglobulim(Ig)A1 and related immune complex are associated withdisease activity of IgA nephropathy[J].Clin Exp Nephrol,2014,18(5):770-777.

[5] Walsh M,Sar A,Lee D,et al.Histopathologic features aid in predicting risk for progression of IgA nephropathy[J].Clin J Am Sco Nephrol,2010,5(3):425-430.

[6] Cattran D C,Coppo R,Cook H T,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale,clinicopathological correlations,and classification[J].Kidney International,2009,76(5):534-545.

[7] 师素芳,张宏.对于IgA肾病牛津病理分型验证现状的分析[J].中华肾脏病杂志,2012,28(3):167-169.

[8] 周悦玲,蒋更如.IgA肾病进展至终末期肾病临床预测的研究现状[J].上海交通大学学报(医学版),2016,36(2):297-301.

[9] Van den Brand J A,Van Dijk P R,Hofstra J M,et al.Long-term outcomes in idiopathic membranous nephropathy using a restrictive treatment strategy[J].J AM Soc Nephral,2014,25(1):150-158.

[10] Ayach G,El-FilaliH,SaidiS,et al.Histopathologicalstudy ofpure primary nephrotic syndrome in adolescents and young moroccan adults[J].Arab J NephrolTransplant,2011,4(3):137-140.

[11] 王缨,汪国平,曾艳,等.青年人特发性膜性肾病21例临床病理分析[J].广东医药,2013,34(16):16-17.

[12] Beck L H,Bonegio R G,Lambeau G,et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J].N EnglJ Med,2009,361(1):11-21.

[13] Tomas N M,Beck L H,Meyer-Schwesinger C,et al.Thrombospondin type-1 domain-containing 7Ain idiopathic membranous nephropathy[J].N EnglJ Med,2014,371(24):2277-2287.

[14] Hayashi N,Akiyama S,Okuyama H,et al.Clinicopathological characteristics of M-type phospholipase A2 receptor(PLA2R)-relatrd membranous nephropathy in Japanese[J].Clin Exp Nephrol,2015,19(5):797-803.

[15] Kim Y G,Choi Y W,Kim S Y,et al.Anti-phospholipase A2 Receptor Antibody as Prognostic Indicator in Idiopathic Membranous Nephropathy[J].Am J Nephrol,2015,42(3):250-257.

[16] 谌贻璞.肾脏内科诊疗常规[M].北京:中国医药科技出版社,2013:11.

[17] 李志辉,夏团红,段翠荣,等.肾小球系膜区微量IgM沉积在儿童微小病变型肾病综合症中的意义[J].中国当代儿科杂志,2015,17(3):222-226.

[18] Swartz S J,Eldin K W,Hicks,M J,et al.Minimal change disease with IgM+immunofluorescence:a subtype of nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol,2009,24(6):1187-1192.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-705

312030 绍兴市中心医院肾内科

刘金祥，E-mail：ljx0575@sina.cn

2017-03-31）

李媚）