创伤性颅脑损伤与阿尔茨海默病发生关系的Meta分析

吴泽生 郭智东 陈友雷 陈方慧

创伤性颅脑损伤与阿尔茨海默病发生关系的Meta分析

吴泽生 郭智东 陈友雷 陈方慧

目的 通过Meta分析探讨创伤性颅脑损伤（TBI）与阿尔茨海默病（AD）发生的关系。方法 检索数据库，检索截止至2016年9月已公开发表的所有分析TBI与AD发生的相关文献，筛选文献、提取资料、评价文献质量，使用统计软件进行Meta分析。结果 本研究纳入23项非随机对照研究[9项病例对照研究，11项队列研究，3项横截面研究，总样本量2 184 210例（病例组179 737例，对照组2 004 473例）]。对以AD群体为研究基础的18项研究进行合并后，结果显示TBI为AD可疑危险因素（OR=1.362，95%CI：0.996～1.863，P＞0.05）。而对以TBI群体为研究基础的5项研究进行合并后，结果显示TBI为AD的危险因素（OR=2.536，95%CI：1.763～3.648，P＜0.05）。结论 TBI有增加AD发生的风险，但仍需更多中心、更大样本的随机对照研究进一步论证。

创伤性颅脑损伤 阿尔茨海默病 危险因素 Meta分析

随着我国国民经济、交通、建筑等的快速发展，创伤性颅脑损伤（TBI）的发生率也逐年上升，严重威胁国民健康甚至生命[1]。1928年Martland等[2]首次提出“拳击醉态”（punch drunk）后，大量临床工作者均推测TBI与患者后续发生的认知、神经、精神疾病密切相关[3]。研究发现，即使是轻微的TBI病史也可能导致机体病理上的改变，即慢性创伤性脑病（CTE），可致部分患者死亡，且病例逐年增加[4-7]。近年来，TBI与痴呆发生的关系受国内外关注，有个案报道称TBI合并意识障碍的患者进展为阿尔茨海默病（AD），并在其死亡后提供了病理学依据[8]。此外，流行病学研究也发现TBI与精神认知及痴呆症有明显的相关性[9-10]。AD是目前最常见的痴呆症亚分型，占所有痴呆症的80%[11]。TBI后患者脑内血管极易发生淀粉样变性[12]，但未有证据指出TBI会增加AD的发生风险[13-16]。基于此，本研究通过Meta分析进一步探讨TBI与AD发生的关系，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索 检索截止至2016年9月已公开发表的所有分析TBI与AD发生的相关文献。数据库Embase、Pubmed、Cohorane library、medline、万方、知网均被检索，查阅相关的专题论文集、综述、检出论文的参考文献、专著、近期出版的英文期刊资料等作为补充。根据不同的数据库使用不同的检索词，检索词有traumatic brain injury、craniocerebral trauma、head injury、brain injury、Alzheimer、dementia、创伤性颅脑损伤、脑外伤、AD、老年痴呆。

1.2 文献纳排标准 纳入标准：所有已发表的关于TBI与AD发生的相关文献。排除标准：（1）只对AD、TBI单独作出分析或仅仅分析TBI与老年痴呆的关系。（2）文献无法从原文中提取可用数据或无全文。由2位评价员独立筛选检索到的文献，决定是否纳入；如意见不统一，由双方讨论决定。

1.3 文献质量评估 对纳入文献采用Newcastle-Ottawa量表进行质量评价[17-18]，在此量表中除“可比性”这一项最高可获得2颗星外，符合其他7项指标均可获得1颗星，评价结果所得到星越多表示文献质量越高[18]。文献偏倚风险采用漏斗图及Egger’s检验评价。

1.4 统计学处理 应用Stata 11.0统计软件。二分类变量采用相对危险度（OR）进行比较。连续变量中，若度量单位相同则采用加权均数差表示，不同则采用标准化均数差表示，均计算95%CI。统计学异质性采用I-square及Q检验评估，若P＜0.05，则表明异质性较大，采用随机模型分析并使用亚组分析，否则使用固定模型。

2 结果

2.1 文献纳入情况 共检索到相关文献112篇。阅读题目、摘要、纳入标准，初筛出59篇有关TBI与AD发生关系的全文文献，逐步排除36篇文献，最终23篇非随机对照文献进入Meta分析[19-41]，文献检索流程图见图1。其中包括9项病例对照研究，11项队列研究，3项横截面研究，总样本量2 184 210例（病例组179 737例，对照组2 004 473例），以AD群体为研究基础的有18项研究，以TBI群体为研究基础的有5项研究。纳入文献的基本资料及质量评估结果见表1。

表1 纳入文献的基本资料及质量评估结果

2.2 纳入文献偏倚风险评价 在23项研究中22项（95.7%）比较了病例组与对照组的年龄及性别比例，15项（65.2%）研究有足够的随访时间。除Schofield等[22]、O′Meara 等[24]、Mehta 等[26]、Plassman 等[28]的研究，其他研究均对两组的基础疾病（中风、高血压病、糖尿病）、吸烟饮酒史、家族史等资料进行了匹配。本研究纳入文献均行Egger’s检验，均未发现明显发表偏倚（均P＞0.05）。

2.3 Meta分析结果

图1 文献检索流程图

2.3.1 病例组与对照组一般资料比较 对纳入研究的病例组与对照组一般资料合并分析，显示两组在年龄、基础疾病（中风、高血压病、糖尿病）、家族史等方面比较均无统计学差异（均P＞0.05）。

2.3.2 TBI与AD发生关系的Meta分析结果 共18项研究[19-36]以AD群体为研究基础，因各研究间有明显的异质性（I2=85.8%，P＜0.05），遂采用随机模型分析，结果显示，虽然TBI有增加AD发生的风险，但差异并无统计学意义（OR=1.362，95%CI：0.996～1.863，P＞0.05），见表2、图2。Egger’s检验未发现明显发表偏倚（P＞0.05），Begg’s图分布基本对称，见图3。根据发表年份进行亚组分析后发现异质性有所下降，但I2＞50%，合并后均P＞0.05。根据TBI是否合并LOS进行亚组分析后发现异质性明显下降（I2=38），且TBI并发LOS亚组合并后P＜0.05。

有5项队列研究以TBI群体为研究基础，因各研究有明显异质性（I2=98.5%，P＜0.05），遂采用随机模型分析，合并后结果显示TBI与AD的发生有明显相关性（OR=2.536，95%CI：1.763～3.648，P＜0.05），见表 2、图4。Egger’s检验未发现明显发表偏倚（P ＞0.05），Egger’s图分布基本对称，见图5。

表2 TBI与AD发生关系的Meta分析结果

图2 以AD群体为研究基础的研究合并后的Meta分析森林图

3 讨论

本研究结果显示，TBI有增加AD发生的风险，且在合并以TBI群体为研究基础的5项队列研究后发现，TBI与AD的发生有明显的相关性。已有Meta分析发现TBI与AD的关联性[42-43]，但因为Fleminger等[42]的研究较早，且只纳入了15项研究，Perry等[43]的研究并不是针对AD分析，而是泛指的精神类、神经类疾病（AD、帕金森、失忆、痴呆）。而 Dams-O′Connor等[44]的研究认为由于各个研究对TBI的定义及影响AD发生的因素太多，并不能明确TBI与AD的关系。Mortimer等[45]的Meta分析并没有发现TBI与AD有相关性，但发现在男性群体中TBI与AD有明显的相关性。在本文中对各研究性别进行合并分析后发现病例组男性明显高于对照组。

图3 以AD群体为研究基础的研究合并后的Begg’s分析图

图4 以TBI群体为研究基础的研究合并后的Meta分析森林图

图5 以TBI群体为研究基础的研究合并后的Egger’s分析图

在合并以AD群体为研究基础的研究时，结果显示虽然TBI有增加AD发生的风险，但并无统计学意义。但根据TBI是否合并LOS进行亚组分析后发现，TBI合并LOS与AD的发生明显相关。Gardner等[39]研究发现年龄＞55岁合并中重度TBI或年龄＞65岁合并轻度TBI是发生AD的高危因素。Mehta等[26]的研究也表明TBI合并LOS与发生AD风险密切相关，在Plassman等[20]的研究中发现中度及重度TBI可明显增加AD的风险，而轻度TBI则与AD无明显相关性。故可以初步认为TBI的严重程度与AD的相关性有密切联系。

本文中纳入了11项队列研究，这些研究均控制了包括年龄、基础疾病、家族史、吸烟饮酒史等在内的混杂因素。11项研究均发现TBI可增加AD风险，11项研究随访最长达40年[41]，Barnes等[38]研究显示TBI后9年可明显增加AD风险。故对于TBI与AD发生和时间的相关性仍然需要进一步探讨。本研究中一些因素会影响TBI与AD相关性结论的准确性。首先，每项研究对于TBI诊断标准不一致，Whiteneck等[46]发现大约只有30%患者头部外伤后有过正规的诊疗过程，故大部分研究中的TBI诊断是根据随访者回忆自己外伤史来判断的[47]。此外，纳入的每项研究对病例组和对照组的筛选标准不一样，对照组更倾向排除那些认知评分低或有临床痴呆前症状的病例，这些均导致对照组中可能遗漏了有TBI病史并合并相关认知障碍而无AD的病例，进而增加了两组的均衡性。

关于TBI与AD相关性方面的Meta分析笔者也查阅到3篇，Fleminger等[42]发表年份较早，另2篇纳入文献数量均没有本研究全面，且本研究纳入多篇近期发表的文献。当然，本文也有诸多不足，在合并分析时发现异质性较高，再行亚组分析时，发现异质性仍较高，这可能与纳入的各文献对TBI诊断及病例纳入标准不同有一定关系。

综上所述，TBI有增加AD发生的风险，但由于相关局限性及文献之间的较大异质性，需更多中心、更大样本的随机对照研究进一步论证。

[1] 马迎,刘绍明.颅脑创伤后脑缺血性损伤研究进展[J].中华神经外科疾病研究杂志,2015,12(1):84-86.

[2]Martland H S.Punch drunk[J].JAMA,1928,91(15):1103-1107.

[3] Omalu B I,Dekosky S T,Hamilton R L,et al.Chronic traumatic encephalopathy in a national football league player:part II[J].Neurosurgery,2006,59(5):1086-1092.

[4] McKee A C,Cantu R C,Nowinski C J,et al.Chronic traumatic encephalopathy in athletes:progressive tauopathy after repetitive head injury[J].J NeuropatholExp Neurol,2009,68(7):709-735.

[5] Omalu B I,Dekosky S T,Minster R L,et al.Chronic traumatic encephalopathy in a National Football League player[J].Neurosurgery,2005,57(1):128-134.

[6] Bieniek K F,Ross O A,Cormier K A,et al.Chronic traumatic encephalopathy path-ology in a neurodegenerative disorders brain bank[J].Acta Neuropathol,2015,130(6):877-889.

[7] Omalu B I,Fitzsimmons R P,Hammers J,et al.Chronic traumatic encephalopathy in a professional American wrestler[J].J Forensic Nurs,2010,6(3):130-136.

[8] Rudelli R,Strom J O,Welch P T,et al.Posttraumatic premature Alzheimer's disease.Neuropathologic findings and pathogenetic considerations[J].Arch.Neurol,1982,39(9):570-575.

[9] Molgaard C A,Stanford E P,Morton D J,et al.Epidemiology of head trauma and neurocognitive impairment in a multi-ethnic population[J].Neuroepidemiology,1990,9(5):233-242.

[10] Graves AB,White E,KoepsellT D,et al.The association between head trauma and Alzheimer's disease[J].Am J Epidemiol,1990,131(3):491-501.

[11]Alzheimer's Association.What We Know Today About Alzheimer's Disease and Dementia(2016).www.alz.org/research/science.

[12] Johnson VE,Stewart W,Smith D H,et al.Traumatic brain injury and amyloid-beta pathology:a link to Alzheimer's disease?[J].Nat Rev Neurosci,2010,11(5):361-370.

[13]Katzman R,Aronson M,Fuld P,et al.Development of dementing illnesses in an 80-year-old volunteer cohort[J].Ann Neurol,1989,25(4):317-324.

[14] Williams D B,Annegers J F,Kokmen E,et al.Brain injury and neurologic sequelae:a cohort study of dementia,parkinsonism,and amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurology,1991,41(10):1554-1557.

[15] Broe G A,Henderson A S,Creasey H,et al.A case-control study of Alzheimer's disease in Australia[J].Neurology,1990,40(11):1698-1707.

[16] Launer L J,Andersen K,Dewey M E,et al.Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease:results from EURODEM pooled analyses.EURODEM Incidence Research Group and Work Groups[J].European Studies of Dementia Neurology,1999,52(1):78-84.

[17] Wells G A,Shea B J,O'Connell D,et al.The Newcastle-Ottawa Scale(NOS)for assessing the quality of nonrandomi-sed studies in meta-analyses[J].2014,18(6):727-734.

[18] Higgins J,Green S R.Cochrane Handbook for Systematic Reviews ofInterventions[J].City:The Cochrane Collaboration,2011.

[19] Forster D P,Newens A J,Kay D W,et al.Risk factorsin clinically diagnosed presenile dementia of the Alzheimer type:a casecontrol study in northern England[J].J Epidemiol Community Health,1995,49(3):253-258.

[20] Rasmusson D X,Brandt J,Martin D B,et al.Head injury as a risk factor in Alzheimer's disease[J].Brain Inj,1995,9(3):213-219.

[21] Salib E,Hillier V.Head injury and the risk of Alzheimer's ndisease:a case control study[J].Int J Geriatr Psychiatry,1997,12(3):363-368.

[22] Schofield P W,Tang M,Marder K,et al.Alzheimer's disease after remote head injury:an incidence study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1997,62(2):119-124.

[23] Tsolaki M,Fountoulakis K,Chantzi E,et al.Risk factors for clinically diagnosed Alzheimer's disease:a case-control study of a Greek population[J].Int Psychogeriatr,1997,9(3):327-341.

[24] O'Meara E S,KukullW A,Sheppard L,et al.Head injury and risk of Alzheimer's disease by apolipoprotein E genotype[J].Am J Epidemiol,1997,146(5):373-384.

[25] Boston P F,Dennis MS,Jagger C.Factors associated with vascular dementia in an elderly community population[J].Int J Geriatr Psychiatry,1999,14(9):761-766.

[26] Mehta K M,Ott A,Kalmijn S,et al.Head trauma and risk of dementia and Alzheimer's disease:The Rotterdam Study[J].Neurology,1999,53(9):1959-1962.

[27] Guo Z,Cupples L A,Kurz A,et al.Head injury and the risk of AD in the MIRAGE study[J].Neurology,2000,54(6):1316-1323.

[28] Plassman B L,Havlik R J,Steffens D C,et al.Documented head injury in early adulthood and risk of Alzheimer's disease and other dementias[J].Neurology,2000,55(8):1158-1166.

[29] Tyas S L,Pederson L L,Koval J J,et al.Is smoking associated with the risk of developing Alzheimer's disease?Results from three Canadian data sets[J].Ann Epidemiol,2000,10(7):409-416.

[30] Lindsay J,Laurin D,Verreault R,et al.Risk factors for Alzheimer's disease:a prospective analysis from the Canadian Study of Health and Aging[J].Am J Epidemiol,2002,156(5):445-453.

[31] Bachman D L,Green R C,Benke K S,et al.Comparison of Alzheimer's disease risk factors in white and African American families[J].Neurology,2003,60(8):1372-1374.

[32] Guskiewicz K M,Marshall S W,Bailes J,et al.Association between recurrent concussion and late-life cognitive impairment in retired professional football players[J].Neurosurgery,2005,57(4):719-726.

[33] Ogunniyi A,Hall K S,Gureje O,et al.Risk factors for incident Alzheimer's disease in African Americans and Yoruba[J].Metab Brain Dis,2006,21(2):235-240.

[34] Rippon G A,Tang MX,Lee J H,et al.FamilialAlzheimer disease in Latinos:interaction between APOE,stroke,and estrogen replacement[J].Neurology,2006,66(1):35-40.

[35] Suhanov A V,Pilipenko P I,Korczyn A D,et al.Risk factors for Alzheimer's disease in Russia:a case-control study[J].Eur J Neurol,2006,13(9):990-995.

[36] Fischer P,Zehetmayer S,Jungwirth S,et al.Risk factors for Alzheimer dementia in a community-based birth cohort at the age of 75 years[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2008,25(2):501-507.

[37] Lee YK,Hou S W,Lee C C,et al.Increased risk of dementia in patients with mild traumatic brain injury:a nationwide cohort study[J].PLoS ONE,2013,8(5):e62422.

[38] Barnes D E,Kaup A,Kirby K A,et al.Traumatic brain injury and risk of dementia in older veterans[J].Neurology,2014,83(4):312-319.

[39] Gardner R C,Burke J F,Nettiksimmons J,et al.Dementia risk after traumatic brain injury vs nonbrain trauma:the role of age and severity[J].JAMANeurol,2014,71(12):1490-1497.

[40] Wang H K,Lin S H,Sung P S,et al.Population based study on patients with traumatic brain injury suggests increased risk of dementia[J].J Neurol Neurosurg Psychiatr,2012,83(11):1080-1085.

[42] Fleminger S,Oliver D L,Lovestone S,et al.Head injury as a risk factor for Alzheimer's disease:the evidence 10 years on;a partial replication[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74(7):857-862.

[43] Perry D C,Sturm VE,Peterson M J,et al.Association of traumatic brain injury with subsequent neurological and psychiatric disease:a meta-analysis[J].J Neurosurg,2016,124(2):511-526.

[44] Dams-O'Connor K,Guetta G,Hahn-Ketter A E,et al.Traumatic brain injury as a risk factor for Alzheimer's disease:current knowledge and future directions[J].Neurodegener Dis,2016,6(5):417-429.

[45] Mortimer J A,Van Duijn C M,Chandra V,et al.Head trauma as a risk factor for Alzheimer's disease:a collaborative re-analysis of case-control studies[J].Int J Epidemiol,1991,20(suppl 2):S28-35.

[46] Whiteneck G G,Cuthbert J P,Corrigan J D,et al.Risk of negative outcomes after traumatic brain injury:a statewide population-based survey[J].J Head Trauma Rehabil,2016,31(1):E43-E54.

[47] Dams-O'Connor K,Cantor J B,Brown M,et al.Screening for traumatic brain injury:findings and public health implications[J].J Head Trauma Rehabil,2014,29(6):479-489.

Relationship between traumatic brain injury and Alzheimer's disease:a Meta-analysis

WU Zesheng,GUO Zhidong,CHEN Youlei,et al.
Emergency Department,Hangzhou First People's Hospital,Hangzhou 310006,China

Objective To evaluate the relationship between traumatic brain injury(TBI)and Alzheimer's disease(AD).Methods The studies related the relationship TBI and AD were retrieved from database till September 2016,the quality of the literature was evaluated and analyzed with Stata 11.0. Results Twenty three non-randomized controlled trials(9 case-control studies,11 cohort studies and 3 cross-sectional studies)were included in the study.The total sample size was 2 184 210 cases(179 737 cases,2 004 473 controls).After 18 AD population-based studies were pooled,the results showed that TBI was a suspected risk factor for AD(OR=1.362,95%CI:0.996-1.863,P＞0.05).After 5 TBI population based studies were pooled,the results showed that TBI was a risk factor for AD(OR=2.536,95%CI:1.763-3.648,P＜0.05). Conclusion TBI is associated with the occurrence of AD,and further large scale randomized controlled trials are needed for confirm the results.

Traumatic brain injury Alzheimer's disease Risk factors Meta-analysis

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-712

浙江省中医药科技计划项目（2015ZA123）

310006 杭州市第一人民医院急诊外科

陈方慧，E-mail：chenfhui2014@sina.com

2017-03-31）

李媚）