药物性肝损伤53例临床特征及临床病理学特点分析

张建光，梁洪远



药物性肝损伤53例临床特征及临床病理学特点分析

张建光，梁洪远

目的：探讨药物性肝损伤的临床特征及组织病理学特点，提高对此病的认识和诊疗水平。方法：回顾性分析53例经肝活组织穿刺病理学诊断药物性肝损伤患者的基础疾病、用药种类、临床表现、肝脏生化学检测、血清学标志、肝穿刺病理及治疗转归等。结果：引起药物性肝损伤前5位的药物是中成药14例(26.4%)，中药汤剂13例(24.5%)，抗生素5例(9.4%)，降压药3例(5.7%)，抗结核药3例(5.7%)。临床分型：肝细胞损伤型34例(64.2%)，胆汁淤积型2例(3.8%)，混合型17例(32.1%)。病理学特征主要表现为：肝细胞肿胀坏死、脂肪变性、汇管区扩大、汇管区混合炎细胞浸润、嗜酸性粒细胞浸润、肝细胞胆汁淤积、肝细胞凋亡等。结论：药物性肝损伤临床表现缺乏特异性，肝穿刺对正确诊断和了解肝损伤程度有所帮助。医务人员要提高对合理用药的认识。

药物性肝损伤； 病理学； 临床特征

药物性肝损伤(DILI)是指在应用治疗剂量药物时，由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤[1]。近年来，随着新药的不断问世，DILI发病率也在不断提高。国内外报道大约有1000余种药物可诱导DILI[2-3]。因其缺乏实验室特异性血清学指标，难以早期临床诊断。现将53例经肝活组织穿刺检查明确诊断的药物性肝损伤情况进行总结分析，探讨DILI的临床特征及病理特点，以期对临床用药和对该病的诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 为北京地坛医院2006年2月-2009年9月经肝组织穿刺检查、病理学诊断DILI患者53例，其中男23例，女30例，男女比为1:1.3，年龄最小14岁，最大65岁，平均年龄(41.34±13.86)岁。DILI临床诊断标准参考1997年诊断标准[4]。

1.2 方法 采用回顾性研究方法，查阅病例，记录基础性疾病、详细用药情况、既往疾病、临床表现、血常规、肝功能、PT/PA等生化指标，及病毒学标志物、自身抗体系列、肝组织病理、治疗情况和预后。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计学处理，计数资料以%表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 服药基础疾病 前3位的基础疾病分别是感染、胃肠疾病和皮肤病，见表1。

2.2 引起DILI药物的种类 前5位的药物是中成药14例(26.4%)，中药汤剂13例(24.5%)，抗生素5例(9.4%)，降压药3例(5.7%)，抗结核药3例(5.7%)。见表2。

表1 53例DILI患者服药基础疾病情况

表2 53例DILI患者应用药物种类

2.3 临床分型 按照国际医学科学组织理事会分型标准，本组病例表现为肝细胞损伤型34例(64.2%)，胆汁淤积型2例(3.8%)，混合型17例(32.1%)。

2.4 临床表现 53例DILI患者中，出现乏力34例(64.2%)，食欲减退33例(62.3%)，尿黄42例(79.2%)，皮肤巩膜黄染40例(75.5%)，恶心6例(11.3%)，呕吐1例(1.9%)，返酸1例(1.9%)，腹胀13例(24.5%)，发热13例(24.5%)，皮疹9例(17.0%)，皮肤瘙痒15例(28.3%)，关节疼痛4例(7.5%)，肝区不适6例(11.3%)，脾肿大7例(13.2%)。

2.5 实验室检查 患者入院时肝功能：ALT(533.17±383.31)U/L，AST(352.06±363.42)U/L，TBIL(138.68±123.29) μmol/L，DBIL(89.64±81.58) μmol/L，ALP(168.60±112.20)U/L，GGT(239.60±219.45)U/L，ALB(42.02±4.66)g/L，TBA(106.23±104.30)μmol/L，入院时PTA(79.41±16.67)%，嗜酸性粒细胞百分比最低为0，平均为(2.86±1.998)，嗜酸性粒细胞绝对值最低为0，平均为(0.156±0.127)。

2.6 自身抗体系列检查 15例患者抗ANA阳性，其中1例抗ANA阳性，核膜型1:3200，肝穿病理结果支持在慢性DILI的基础上，诱导自身免疫性肝炎，1例抗ANA阳性，着丝点型1：1000提示有发展为自身免疫性肝炎的趋势，但组织学尚未达到诊断标准。1例ANA(+)核均质型1:100，PCA阳性>1:100，肝穿刺病理结果提示：复查自身抗体，还有2例ANA阳性，1例是胞浆颗粒型1:320，1例是核均质型1:320，胞浆颗粒性1:100，肝穿刺病理结果均提示复查自身抗体，1例DILI患者，抗ANA、抗SMA均阳性，肝穿刺病理结果无自身免疫性肝病证据，有四例DILI患者自身抗体系列均阴性，但肝穿刺病理结果提示复查自身抗体。

2.7 病理组织学检查 53例患者行肝穿病理检查，主要组织病理学改变为肝细胞坏死(点灶状坏死28例，桥接融合性坏死6例)，肝细胞肿胀50例，可见肝细胞嗜酸性变，气球样变，肝细胞脂肪变性，凋亡小体，肝细胞淤胆，毛细胆管淤胆，嗜酸性炎细胞浸润，汇管区扩大，汇管区混合炎细胞浸润，具体病理组织观察结果见表3。53例患者肝穿组织免疫组化结果：CK19均阳性，Pre-S1，HSV1，HCV，HSV2，HBsAg，CMV，HBcAg，EBV均阴性。

表3 53例患者主要病理组织学观察结果

2.8 治疗及预后 对入院患者临床诊断高度支持药物性肝损伤的，立即停用导致肝损伤药物，并常规给予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、茵陈清肝合剂等保肝、降酶、对症、支持治疗。本组53例患者中，其中肝功能基本恢复正常，临床治愈的24例(占45.3%)，肝功能明显好转29例(占54.7%)，无1例死亡。

3 讨论

肝脏是药物代谢的重要器官，近年来DILI发病率呈上升趋势，并已成为国内外常见且较严重的药源性疾病。在本资料中，引起DILI首位为中成药、中草药，其余依次为抗生素、降压药、抗结核药，与国内报道大致相似。中药引起的肝损害，与我国的国情有关：一是部分患者迷信偏方或祖传秘方，盲目服用；二是目前对中草药的毒理学缺乏深入的研究，而中成药成分复杂，其中有效成分和有毒成分相互制约，进入人体后发生治疗作用外，还发生可知和不可知的不良反应[5]。

DILI的发生，一方面与药物及其代谢产物的直接毒性作用有关，一方面与机体免疫介导有关[6]。20世纪70年代已认识到药物可引起与自身免疫性肝病相仿的慢性肝炎[5]。本组资料显示有18例患者出现自身抗体相关的指标阳性，其中1例重叠自身免疫性肝炎，1例肝穿刺病理结果提示为自身免疫性肝病趋势，3例肝穿刺结果建议复查自身抗体，4例患者自身抗体结果均阴性，但肝穿病理提示汇管区有少量浆细胞浸润，其中2例还有轻度界面炎，建议复查自身抗体。这些数据提示，药物不仅能导致药物性肝损伤，还可诱发自身免疫性肝炎，值得临床医生高度重视。

药物性肝损伤临床表现缺乏特异性，与病毒、酒精等引起的肝损害的临床表现无明显区别[6]。本组资料中主要临床表现为乏力、食欲减退、尿黄、皮肤、巩膜黄染，恶心、腹胀等。本资料显示：皮肤瘙痒比皮疹阳性率高，53例中有6例嗜酸性粒细胞升高，占11.3%。本资料53例患者行肝穿刺病理检查结果，主要病理特征为：肝细胞坏死，嗜酸性粒细胞浸润，汇管区扩大，混合炎细胞浸润，肝细胞淤胆，毛细胆管淤胆等，对药物性肝损伤的诊断起着不可忽视的重要作用。故对临床上出现肝功能损害原因不详的患者，如条件许可建议行肝穿刺检查，尽早明确诊断和更确切的了解肝损伤程度，以指导临床治疗和判断预后。

DILI的治疗无特异性，关键在于早发现，及时停用相关药物，并给予还原型谷胱甘肽等保肝，降酶药物，阻断病情发展，医务人员要重视合理用药，并积极和患者沟通，提醒患者不要迷信偏方、秘方，应在专科医生指导下合理用药，当使用可疑肝损害药物时，需密切监测肝功能等，及时采取有效措施。

[1] 范文瀚，李成忠，万漠彬，等.三种诊断标准对药物性肝损害诊断的比较与分析[J].肝脏，2012,17(1):17-19.

[2] LETSE MD,POTERU CHALL,TALWALKAR JA,Drug-induced liver injury[J]．Nippon Yakuriga ku Iasshi,2006,127:454-459.

[3] WEILER-NORMANN C,SCHRAMM C.Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis[J]．J Hepatol,2011,55(4):747-749.

[4] MARIA VA,VICTORINO RM.Development and ralidation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J]．Hepatology,1997,26(3):664-669.

[5] 滕光菊,孙颖,常彬霞,等．418例药物性肝损害临床特征及预后分析[J]．肝脏,2013,18(1):11-14.

[6] 滕光菊，常彬霞，邹正升，等．186例药物性肝损伤组织病理学及临床特征分析[J]．肝脏，2013,18(9):596-599.

安徽省芜湖市第三人民医院 传染科，241000

张建光(1967-)，女，主治医师，大学。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.01.023

R 575.1

A

1008-7044(2017)01-0058-03

2016-06-15)