银杏二萜内酯葡胺注射液治疗缺血性脑卒中的药物经济学评价

吴 晶 王 昕 刘国恩

银杏二萜内酯葡胺注射液治疗缺血性脑卒中的药物经济学评价

吴 晶1王 昕2刘国恩3

目的从全社会角度出发，通过成本-效果分析和成本-效用分析，评价银杏二萜内酯葡胺注射液与银杏叶提取物注射液（金纳多®）治疗缺血性脑卒中的经济性。方法将2013年7月至2014年4月来自哈尔滨、天津、成都等10所城市14所医院的1000例缺血性脑卒中恢复期（瘀血阻络证）患者作为研究对象，将998例有效病例随机分为试验组（银杏二萜内酯葡胺注射液组，499例）和对照组（银杏叶提取物注射液，499例）进行治疗，同时接受脑卒中指南建议的常规治疗。采用改良Rankin评分、NIHSS评分以及卒中后相关并发症发生率作为效果指标，质量调整生命年（QALYs）作为效用指标，进行成本-效果与成本-效用分析。结果治疗后在改善NIHSS评分，提高改良Rankin评分0～1分患者的比例，降低抑郁障碍、焦虑障碍发生率，以及QALYs方面，试验组均优于对照组，同时成本也高于对照组。增量成本-效用比（ICUR）为107 698元，即试验组患者每增加1个QALY，需多支付107 698元，低于WHO人均GDP三倍的建议阈值125 414元。结论根据药物经济学判断标准，银杏二萜内酯葡胺注射液是治疗缺血性脑卒中恢复期（瘀血阻络证）的较佳治疗药物。

银杏二萜内酯葡胺注射液；银杏叶提取物；经济学评价；缺血性脑卒中

脑卒中，是一种发病率、死亡率、致残率高且并发症多的脑血管疾病。我国第三次国民死因调查结果显示，脑卒中已成为中国第一大致死疾病，死亡率高于欧美国家4～5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰国、印度等发展中国家。脑卒中还有高复发率的特点，严重威胁国民生命健康和生活质量[1]。中华医学会2014年发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[2]指出，缺血性脑卒中约占所有脑卒中亚型的70%[3]，并可进一步分为急性期和恢复期，一般发病2～6个月的恢复期治疗目的主要为继续及酌情调整改善脑血循环和脑保护剂的措施，进行规范化的康复治疗并降低复发[4]。有研究表明，多数患者（95%）在发病11周（77 d）后神经系统功能的恢复即不再显著[5]，因此，恢复期的治疗对患者预后以及生命质量的提升具有重要意义。据报道，在以丧失劳动能力为主要构成的间接成本中，20.7%是由心脑血管造成（其中9%为脑血管疾病、7.9%为心脏病、3.1%为高血压），且近年来慢性疾病带来的经济负担的增长，超过了国内生产总值（GDP）的增长，寻求有效且较为经济的治疗方案成为亟待解决的问题[6]。

银杏叶提取物注射液（商品名：金纳多®）每支含有银杏叶提取物17.5 mg，其中银杏黄酮苷4.2 mg。辅料为山梨醇、乙醇、氢氧化钠。该药能改善心脑血液循环，扩张心脑血管，改善血液流变，清除自由基，对血管系统、神经系统具有较好的疗效[7]。银杏二萜内酯葡胺注射液为2012年经国家食品药品监督管理局批准上市的中药注射液，主要成分为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯K等，辅料为葡甲胺、柠檬酸、氯化钠，具有成分清晰、结构明确、有效成分含量高的特点，用于缺血性脑梗死恢复期（痰瘀阻络证），有活血通络之功效。两者均为银杏叶提取物注射液，临床均用于脑血管疾病的治疗，具有一定的可比性。本研究从全社会角度出发，对两者治疗恢复期的缺血性脑卒中（瘀血阻络证）进行药物经济学评价，比较两种治疗方案的成本-效果和成本-效用分析，为本病选择治疗方案提供依据，优化资源配置，减轻患者负担。

1 材料与方法

1.1 研究设计本研究为一项在缺血性脑卒中患者中开展的随机、平行对照、开放性、多中心临床研究，数据来自2013年7月至2014年4月哈尔滨、太原、天津、成都、大连等10个城市14家参研医院。本研究用药疗程为14 d，在疗程前后均随访1次，并随访至发病后90 d。符合入选标准的患者按照1:1比例随机分为试验组（使用银杏二萜内酯葡胺注射液）或对照组（使用银杏叶提取物注射液）。本研究的药物经济学评价角度选择全社会角度，每次随访通过研究者面访形式收集的数据，包括健康行为、治疗情况、生命质量调查问卷欧洲五维健康量表（EQ-5D）与视觉模拟评分法（VAS）、改良Rankin量表、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分等，资料来自医院病历、收费单据和对患者或其家属的调查等。

1.2 研究对象本研究对象纳入标准包括年龄35～75岁、符合缺血性脑卒中诊断、符合中医中风病中经络诊断和痰瘀阻络证辨证标准、病程在发病2～4周之间；排除标准包括肝功能实验室指标丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）≥2倍正常值上限或严重肾功能异常、合并有其他系统严重疾病者、可能对研究药物过敏、非初次中风患者基线时改良Rankin量表评分＞1分等。所有符合入选标准的患者均自愿签署了知情同意书。

1.3 治疗方法试验组患者治疗期间使用银杏二萜内酯葡胺注射液（规格：5 ml:25 mg/支），1支/次，1次/d；对照组患者治疗期间使用银杏叶提取物注射液（金纳多®，规格：5 ml:17.5 mg/支），根据病情，2～4支/次，1～2次/d。疗程为14 d，并在0 d、14 d、90 d进行访视并收集效果和成本数据。患者基础治疗方案由研究者参考《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》规范用药。

1.4 评价指标与方法由于发病后90d为脑卒中患者临床治疗的主要评价时点之一，对疾病的预后情况有良好的代表性，因此效果和成本指标均以入组后至该时点的数据为分析对象。

1.4.1 效果指标本研究选取患者残障程度评分（改良Rankin评分）[8-9]、NIHSS评分、卒中后相关并发症（抑郁障碍、焦虑障碍、睡眠障碍）发生率为效果指标。改良Rankin量表是用来衡量患者脑卒中后的功能恢复结果，NIHSS是常用于急性卒中患者神经功能缺损描述的量表。

1.4.2 效用指标本研究采用研究期间获得的质量调整生命年（Quality-adjusted Life Years,QALYs）作为效用指标表示健康结果。以入组时为基线，采用90 d时的效果、效用值来计算改善情况。为得到患者的效用值还需将14 d和90 d时的EQ-5D评分代入相应积分方程，从而得到QALYs值。采用2014年基于中国人群特征的EQ-5D效用值积分体系，换算公式为：U=1－（0.039+0.099×M2+0.246×M3+0.105×S2+0.208×S3+0.074×U2+0.193×U3+0.092×P2+0.236×P3+0.086×A2+0.205×A3）－0.022×N3[10]。

1.5 成本的选择与确定药物经济学评价的成本主要包括直接成本（直接医疗成本和直接非医疗成本）、间接成本及隐性成本[11-12]。本研究从全社会角度出发，计算直接成本以及间接成本，因隐性成本一般被包含在健康结果的测量中，往往不单独测量，故此次研究不再纳入。直接医疗成本包括紧急救护费、药品费、检查费、化验费、床位费、治疗费以及其他费用；直接非医疗成本包括交通费；间接成本包括患者工资损失和陪护家属工资损失。成本信息以问卷形式由患者或其陪同家属依据实际发生的费用进行填写。

1.6 成本-效果和成本-效用分析方法本研究运用了成本-效果分析（CEA）和成本-效用分析（CUA），分别以NIHSS评分、改良Rankin评分、卒中后相关并发症发生率以及QALYs作为健康产出指标，对银杏二萜内酯葡胺注射液和银杏叶提取物注射液进行药物经济学评价。同时，经济学评估结果使用增量成本-效果比（ICERs）和增量成本-效用比（ICURs）表示。

药物经济学评价中几乎所有的参数常较难准确地测量，且相同的药物在不同人群或不同医疗单位中的费用及效果也可能不同，很多难以控制的因素对分析结果也有影响。也就是说药物经济学评价中存在一定的不确定性，所以必须采用敏感性分析。通过敏感性分析，评价改变药物经济学评价中某些关键变量（如药品价格、疗程、治愈率、贴现率等）在一定范围内的估计值，是否会影响结论的稳定性。本研究由于试验周期相对较短，所以不考虑贴现率。只对成本、效果和效益指标进行单变量敏感性分析和多变量敏感性分析。

1.7 统计处理分析研究所用统计信息采用EpiData数据库进行数据录入与管理，运用STATA 12.0进行分析处理。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究入组病例1000例，有效病例共998例，两组各499例，两组患者性别、年龄、体重、基线效果效用指标等社会人口学特征、临床指标以及生命质量方面差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 1000例入组患者健康状况基线值

2.1 效果评价两组患者90 d的效果显示，以NIHSS评分的改善情况作为衡量指标，试验组显著优于对照组；分析改良Rankin评分0～1分的比例，试验组患者的比例也显著优于对照组；对于卒中后主要并发症抑郁障碍和焦虑障碍的控制率，试验组好于对照组，但对睡眠障碍与其他并发症的改善率两组比较差异无统计学意义，见表2。

表2 两组患者治疗90 d的健康结果改善情况

2.2 效用评价由表2结果可知，两组患者治疗90 d后在生命质量改善方面，EQ-VAS分值改善、EQ-5D效用值改善均显示试验组显著优于对照组。

2.3 成本结果本研究中所使用的人均成本由90 d治疗过程中实际发生的各项费用汇总后计算得出。结果显示，研究期间试验组的人均成本显著高于对照组，这种差异主要来自于试验药物费用、检查费用以及直接非医疗成本。见表3。

表3 两组患者的人均成本构成情况(元)

2.4 增量成本-效果分析和成本-效用分析结果

2.4.1 增量成本-效果分析试验组治疗成本明显高于对照组，几项主要效果指标也优于对照组。增量成本-效果分析结果示，试验组相对于对照组NIHSS评分ICER为4391，即与对照组相比，试验组NIHSS评分降低1分需要多花费4391元；改良Rankin评分0～1分的患者增加1%需要多花费672元；卒中后抑郁障碍改善率增加1%需要多花费641元；卒中后焦虑障碍改善率增加1%需要多花费488元。见表4。

表4 增量成本-效果分析结果

2.4.2 增量成本-效用分析增量成本-效用分析结果示，每增加1个QALY，试验组的患者比对照组多支付107 698元，按照其低于成本-效果阈值125 414元（2013年中国人均GDP的三倍约为125 414元），增加的成本可接受，试验组具有更高的成本-效用。见表5。

表5 增量成本-效用分析结果

2.5 敏感性分析为了识别关键参数，本研究对所有参数的极值进行单因素确定性敏感性分析，取值范围为估计值95%置信区间的上下限值。单因素确定性敏感性分析结果以龙卷风图表示。

2.5.1 影响成本-效果的主要参数龙卷风图中，A代表试验组（银杏二萜内酯葡胺注射液治疗），B代表对照组（银杏叶提取物注射液治疗），纵轴表示关键参数，横轴为ICER值，虚线代表ICER基线值，每一个横线条代表基线值在不同变量95%置信区间变化范围内的ICER值[11-12]。

2.5.1.1 基于改良Rankin评分效果影响改良Rankin评分最显著的变量是改良Rankin评分，其次是药品费、患者工资损失和直接非医疗成本。以上变量对改良Rankin评分ICER的影响见图1。

图1 改良Rankin评分效果的龙卷风图

2.5.1.2 基于NIHSS评分效果影响NIHSS评分成本-效果最显著的变量为NIHSS评分，其次为试验药品费、患者工资损失和直接非医疗成本。以上变量对NIHSS评分ICER的影响见图2。

图2 NIHSS评分效果的龙卷风图

2.5.1.3 基于卒中后相关并发症发生率效果

2.5.1.3.1 抑郁障碍改善率效果影响卒中后抑郁障碍改善率最显著的变量是抑郁障碍改善率，其次是药品费、患者工资损失和直接非医疗成本。以上变量对抑郁障碍改善率ICER的影响见图3。

图3 抑郁障碍改善率效果龙卷风图

2.5.1.3.2 焦虑障碍改善率效果影响焦虑障碍改善率最显著的变量是焦虑障碍改善率，其次是药品费、患者工资损失和直接非医疗成本。以上变量对焦虑障碍改善率ICER的影响见图4。

2.5.1.3.3 睡眠障碍改善率效果影响睡眠障碍改善率最显著的变量是睡眠障碍改善率，其次是药品费、患者工资损失和直接非医疗成本。以上变量对睡眠障碍改善率ICER的影响见图5。

2.5.2 影响成本-效用的主要参数影响成本-效用最显著的变量是QALYs，其次是药品费、患者工资损失和直接非医疗成本。以上变量对效用ICUR的影响见图6。

图4 焦虑障碍改善率效果龙卷风图

图5 睡眠障碍改善率效果龙卷风图

图6 效用龙卷风图

3 结果与讨论

本研究银杏二萜内酯葡胺注射液与银杏叶提取物注射液（商品名金纳多®）对比的药物经济学分析结果表明，银杏二萜内酯葡胺注射液治疗的试验组患者在降低NIHSS评分，减少改良Rankin评分0～1分患者的比例，降低抑郁障碍、焦虑障碍发生率，以及提高患者生命质量方面均有优势，但其成本明显较高。ICER结果显示，试验组相对于对照组，NIHSS评分降低1分需要多花费4391元，改良Rankin评分0～1分的患者增加1%需要多花费672元，卒中后抑郁障碍改善率增加1%需要多花费641元，卒中后焦虑障碍改善率增加1%需要多花费488元；ICUR结果显示，试验组患者每增加1个QALY需多支付107 698元，低于世界卫生组织（WHO）所建议的三倍人均GDP的阈值（125 414元），增加的成本可接受。因此，根据药物经济学判断标准，在缺血性脑卒中恢复期（痰瘀阻络证）患者的治疗中，银杏二萜内酯葡胺注射液较银杏叶提取物注射液具有较好的临床应用价值。

脑卒中因其发病率、死亡率、致残率高且并发症多，社会经济负担增长较快，是目前药物经济学方面较为关注的研究领域，而中药注射剂用于脑卒中有其传统优势。因此，国内近期陆续发表了多项基于二次文献研究结果以及前瞻性研究结果，二次文献研究如王英等[13]基于Meta分析进行脑心通胶囊的药物经济学评价，冯晓远等[14]基于荟萃分析丹红注射液的药物经济学研究，肖洁和胡明[15]对比丹参川芎嗪注射液与丹参多酚酸盐注射液治疗缺血性脑卒中的药物经济学评价；前瞻性研究如张学斌等[16]发表的疏血通注射液治疗缺血性脑卒中的药物经济学评价，孙毅和李慧琴[17]发表的多中心评价银杏内酯注射液治疗缺血性脑卒中的药物经济学等。但是，由于上述文献与本研究在研究方法、人群特征、指标选择与评价标准等方面差异较大，尚不能与本研究数据进行直接比较。本研究采用的效果指标改良Rankin评分、NIHSS评分等是国内外评价脑卒中适应证公认度较高的评价指标[18]，同时药物经济学研究评价关注基数效用的评价[12]，本研究采用有中国人群效用积分体系且易于操作的EQ-5D间接测量了QALYs的变化，研究结果具有较高的药物经济学评价价值。

本研究存在以下局限性，首先，缺乏内部效度。本研究采用的临床疗效数据均为本次观察性临床试验所获得的数据，在试验设计方面缺乏严格的Ⅲ期临床试验要求，同时也缺乏对照药品之间间接对比的临床试验数据。因此，本研究所采用的临床疗效数据不能完全代表银杏二萜内酯葡胺注射液和银杏叶提取物注射液（金纳多®）在疗效方面的差别。其次，本研究数据主要来源于我国的三甲医院，对于基层医疗机构可能不具有代表性，后续可开展基于真实世界数据的药物经济学评价，为医疗决策者提供更多的参考依据。

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Pharmacoeconomic Evaluation of Ginkgolides Meglumine Injection Treating Ischemic Stroke

Wu Jing Wang Xin Liu Guoen

ObjectiveTo evaluate cost-effectiveness and cost-utility of Ginkgolides Meglumine Injection and extract of Ginkgo biloba injection for the treatment of ischemic stroke,in order to provide evidence for clinical strategy choice.MethodsFrom July 2013 to April 2014,1000 patients from 14 hospitals of 10 different cites of China were assigned to this study, and were randomly to receive Ginkgolides Meglumine Injection or extract of Ginkgo biloba injection on the basis of conventional treatment following guidelines for stroke.Modified Rankin Scale (mRS),National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) and complication rate were chosen as the effectiveness indexes and the Quality adjusted life years (QALYs) as utility index.ResultsCompared with the experimental group,many health results of control group were better,and it cost more.The ICUR was 107,698 per QALY,lower than 125,414 Yuan suggested by WHO.ConclusionAccording to the standard of pharmacoeconomics Ginkgolides Meglumine Injection was a better choice for treating convalescent stage of ischemic stroke (bolld-stasis obstruction syndrome).

Ginkgolides Meglumine Injection;Extract of Ginkgo biloba injection;Pharmacoeconomic evaluation;Ischemic stroke

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.12.004

1天津大学药物科学与技术学院，天津 300072

2北京博诺威医药科技发展有限公司，北京 100024

3北京大学中国卫生经济研究中心，北京 100871

吴晶，博士，教授、博士生导师。研究方向：药物经济学与健康结果研究，药品政策评估。E-mail：jingwu@tju.edu.cn

刘国恩，博士，教授、博士生导师。E-mail：gordonliu@nsd.pku.edu.cn