注射用脑蛋白水解物治疗急性缺血性脑病的药物经济学评价

何 馨 何继明 张 丹 陈 聪 李 璇

注射用脑蛋白水解物治疗急性缺血性脑病的药物经济学评价

何 馨1何继明2张 丹2陈 聪2李 璇2

目的比较常规药物与常规药物联用不同注射用脑蛋白水解物等用药方案治疗缺血性脑病的成本-效果。方法采用回顾性的研究方法，根据不同用药方案及不同商品名注射用脑蛋白水解物将急性缺血性脑病患者人群细分为①常规药物组、②常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物组、③常规药物+A注射用脑蛋白水解物组和④常规药物+B注射用脑蛋白水解物组。分析各治疗方案的成本、效果以及相对常规治疗的增量成本-效果比。结果①组、②组、③组、④组治疗缺血性脑病的显效率分别为34.8%、63.9%、42.9%、29.3%；四组成本-效果比分别为12 823.11元、7561.98元、19 629.01元、12 287.57元；以第①组为对参照，增量成本-效果比分别为1270.33、48 869.19、15 676.05。结论与其他三组相比，本研究中第②组（常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物组）临床疗效显著优于其他各组，增量成本-效果比最低，是治疗急性缺血性脑病最具经济性的脑蛋白用药方案。

急性缺血性脑病；注射用脑蛋白水解物；药物经济学；成本-效果分析

急性脑血管病在我国具有高发病率、高病死率、高致残率和高复发率的特点，其发病机制复杂，长期以来一直缺乏有效的治疗手段[1]，且涉及药物多、费用高、治疗周期长，“因病致穷、因病返贫”的问题并不鲜见，给患者个人、家庭及全社会造成的负担不容小觑[2]。

注射用脑蛋白水解物具有神经生长因子的作用，能够改善血脑屏障，提高神经细胞氧利用率，降低乳酸性酸中毒，从而减轻神经兴奋毒性损伤，目前作为神经保护药物广泛应用于脑血管病、颅脑外伤、痴呆等多种脑病的治疗，对急性缺血性脑病患者的意识、语言及肢体肌力等功能恢复均有较好的效果[3-4]。当前，针对脑梗死的治疗多以降纤、溶栓、抗凝、扩血管为主，改善循环及神经保护的治疗也较为常用[5]，因此，本研究尝试对急性脑缺血病患者使用常规药物与神经保护药注射用脑蛋白水解物联合治疗的效果、成本进行专项深入研究，通过评估不同商品名注射用脑蛋白水解物治疗急性缺血性脑疾的成本-效果，为促进临床合理用药和优化治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集i本研究数据采集责任人为陈聪；2014年1月1日至2015年12月31日就诊于湖南、广东两省的四所综合医疗机构共1208例患者资料，其中男721例，女487例，年龄40～80岁。入选标准：符合全国第四次脑血管学术会议修订的脑梗死诊断标准[6]，并经头颅CT或磁共振成像（MRI）证实，首诊为脑梗死患者；无严重肝肾功能障碍、明显出血倾向及血液病，可伴有其他并发症或合并症。根据不同用药方案将全部住院治疗的急性缺血性脑病患者分为单用常规药物（第①组）、常规药物+注射用脑蛋白水解物两大类，根据不同商品名注射用脑蛋白水解物又将第二类患者人群细分为常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物组（第②组）、常规药物+Aa本研究中“A”代指由广东**制药厂生产的注射用脑蛋白水解物；注射用脑蛋白水解物组（第③组）和常规药物+Bb本研究中“B”代指由哈尔滨**药业有限公司生产的注射用脑蛋白水解物注射用脑蛋白水解物组（第④组）。

1.2 治疗方法除第①组外，第②、③、④组均接受常规药物联合注射用脑蛋白水解物治疗。其中，常规药物指除注射用脑蛋白水解物之外的通常用于急性缺血性脑病的药物，如溶栓药（血栓通）、抗血小板药（阿司匹林）、降纤药（蚓激酶）、扩血管药（长春西汀）等；一品红®注射用脑蛋白水解物规格为30 mg×2/盒，日用剂量为30 mg×2（批号：20131205）；A注射用脑蛋白水解物规格为30.5 mg×2/盒，日用剂量为30.5 mg×2（批号：20130904）；B注射用脑蛋白水解物规格为60 mg×6/盒，日用剂量为60 mg×2（批号：131007A）。

1.3 疗效判断标准依据《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）》[6]，将治疗效果分为四个等级。基本治愈：神经功能缺损评分减少90%～100%，生活能力达0～1级；显著进步：神经功能缺损评分减少46%～89%，生活能力达0～3级；进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；无效：神经功能缺损评分减少18%以下或增加。显效率（%）=（基本痊愈例数+显著进步例数）/组内总例数，本研究中，以显效率作为效果指标。

1.4 成本确定成本分为直接成本、间接成本和隐性成本。直接成本包括药品成本、检查成本、治疗成本和其他成本；间接成本包括患者家庭的经济损失，隐性成本包括患者的精神痛苦以及生活不便等。由于间接成本和隐性成本计算复杂且难以预测，本研究中将直接成本作为成本指标。

1.5 统计学分析研究采用SPSS 20.0和Excel 2010进行统计分析ii本研究数据分析责任人为何馨，主要统计方法包括描述性分析、t检验、方差分析、卡方分析、多元线性回归等。

2 结果

2.1 一般情况分布测算四所医疗机构2014年1月1日至2015年12月31日脑梗患者的总住院人次及住院人数，并对样本总体及各组患者的住院年龄、性别、就诊次数、并发症种数、理疗情况等进行描述性分析，见表1。

2.2 疗效分析根据“标准”，各组患者的住院就诊疗效情况见图1-2。

2.2.1 不同用药方案的痊愈率、显效率及复发率比较对常规药物组与联用注射用脑蛋白水解物治疗组的就诊治疗分别进行痊愈率、显效率及复发率的卡方分析，结果显示：常规药物+注射用脑蛋白水解物治疗的痊愈率（P=0.045）和显效率（P＜0.001）都显著高于常规药物组；常规药物组的复发率高于常规药物+注射用脑蛋白水解物方案，差异无统计学意义（P=0.233）。见表2。

图1 常规药物与联用注射用脑蛋白水解物治疗脑梗死患者的疗效比较

表1 描述性分析

图2 四组方案治疗脑梗死患者的疗效比较

表2 仅使用常规药物与联用注射用脑蛋白水解物治疗脑梗死患者的痊愈率、显效率及复发率比较(%)

对常规药物组与常规药物+不同商品名注射用脑蛋白水解物治疗组的痊愈率、显效率及复发率进行卡方分析，并结合残差分析，进一步两两比较各组之间的效果差异。根据已发表文献，当调整后残差（adjusted residual,AR）高于1.96或低于-1.96时，一般认为该选项在0.05的水平上具有显著差异[7-8]。结果显示，第②组常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物方案治疗的痊愈率（21.0%）和显效率（63.9%）最高，四组复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.2.2 不同用药方案的平均住院时间比较常规药物组、常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物组、常规药物+A注射用脑蛋白水解物组和常规药物+B注射用脑蛋白水解物组的平均住院时间分别为9.6（±4.8）d、8.5（±4.2）d、16.0（±19.6）d和8.0（±2.7）d。通过方差分析可知，四组患者的平均住院时间总体差异有统计学意义（P＜0.001），其中，第②组和第④组住院时间相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 四组方案治疗脑梗死患者的痊愈率、显效率及复发率比较

2.2.3 不同用药方案的不良反应比较只有常规药物+B注射用脑蛋白组（第④组）患者发生1例不良反应事件报告，为高压氧治疗引起的鼻衄现象，停用高压氧后痊愈。

2.3 成本分析通过测算直接成本得出，1312人次住院的平均医疗总成本为4686.23元，其中药品成本为2581.78元、检验成本为1064.15元、治疗成本为597.58元、其他成本为386.56元，平均药占比为55.1%。

2.3.1 不同用药方案的成本分析对四组的医疗总成本、药品成本、检查成本、治疗成本和其他成本进行方差分析，结果显示：各项成本指标总体差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 四组方案治疗脑梗死患者的成本分析

2.4 影响医疗总成本的多元线性分析以两年间共1312次就诊人次的患者性别、就诊年龄、是否理疗、住院时间、并发症种数、是否初次就诊及脑蛋白用药情况作为自变量，医疗总成本为因变量，进行多元线性逐步回归分析。回归结果显示，年龄、住院时间、是否理疗、并发症种数、是否初次就诊及用药方案对住院医疗总成本有显著影响。在控制其他因素的前提下，患者年龄越大、住院时间越长、并发症种数越多，医疗总成本就越高。见表5。

表5 影响医疗总成本的多因素分析——多元线性回归

2.5 成本-效果分析以医疗总成本为成本指标，显效率为效果指标，对四组不同用药方案进行成本-效果分析。分析结果详见表6及图3。

表6 四组方案治疗脑梗死患者的成本-效果分析

2.6 成本-效果比成本-效果比（cost-effectiveness ratio,CER,C/E）表示每单位效果消耗的成本，用于评估单个治疗方案的效率高低，成本-效果比值越小越有效[7]。四种治疗方案的CER高低排序依次为②＜④＜①＜③，说明每获得一个单位的治疗效果，常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物（第②组）这一治疗方案消耗的成本最低（7561.98元），常规药物+A注射用脑蛋白水解物（第③组）的治疗成本最高（19 629.01元）。

图3 四组方案治疗脑梗死患者的成本-效果分析示意图

2.7 增量成本-效果比增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER,△C/△E）指增量成本除以增量健康产出，即每获得一个增加的单位效果所消耗的增量成本[9]。以常规药物组（第①组）为对参照，测算常规药物联用三种不同商品名注射用脑蛋白水解物的ICER值高低排序依次为②＜④＜③，即常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物（第②组）方案每获得一个增量单位效果消耗的增量成本最低（1270.33元），常规药物+A注射用脑蛋白水解物（第③组）方案的增量成本最高（48 869.19元）。

2.8 敏感性分析本研究采用单因素敏感性分析（One-way sensitivity analysis,OWSA）对成本-效果研究结果的稳定性进行探讨。假设四组治疗药品成本均下调10%，其他费用与效果不变。敏感性分析显示，相对常规治疗组，常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物治疗组的增量成本-效果比仍低于其他两组，证实该研究结果可信。见表7。

表7 四组方案治疗脑梗死患者的敏感性分析

3 讨论

Skvortsova[10]及Heiss等[11]研究结果表示，注射用脑蛋白水解物在改善患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分有明显效果。大量临床研究证实了注射用脑蛋白水解物治疗脑梗死的疗效，且对心血管、呼吸、神经系统无明显影响。本研究对四组方案治疗脑梗死案例的痊愈率、显效率、复发率及平均住院时间、不良反应发生例数进行了对比分析，结果显示，常规药物+注射用脑蛋白水解物治疗组的痊愈率、显效率都显著高于常规药物组，复发率低于常规药物组。其中，常规药物联用不同商品名的注射用脑蛋白水解物的疗效也存在差异。常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物（第②组）的痊愈率和显效率显著高于其他各组，复发率最低（6.3%）；常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物（第②组）和常规药物+B注射用脑蛋白水解物（第④组）的平均住院时间显著低于其他各组。均未发生与注射用脑蛋白水解物用药相关的不良反应事件报告。因此可以认为，常规药物联用注射用脑蛋白水解物治疗的效果优于单用常规药物，其中常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物治疗方案在本研究中效果最佳，不良反应少，安全性高。

由表7可以看出，每获得一个疗效单位，四组治疗方案的成本分别为12 823.11元、7561.98元、19 629.01元和12 287.57元。再经△C/△E分析，第②、③、④组治疗方案在第①组方案的基础上每再增加一个单位疗效，多花费的成本分别为1270.33元、48 869.19元、15 676.05元。常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物（第②组）的成本-效果（7561.98元）和增量成本-效果（1270.33元）均为最低。综上分析，对急性缺血性脑病给予一品红®注射用脑蛋白水解物，再根据患者实际情况联合使用其他常规药物治疗，最具成本-效果优势，在敏感性分析中，也证实了该结果的稳定性。

进一步比较各组成本-效果比和增量成本-效果比，分析结果显示：第③组和第④组治疗方案的成本花费分别高出常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物（第②组）治疗方案的1.60倍和0.62倍，在其他治疗费用不变的情况下，其高出费用分别是一品红®注射用脑蛋白水解物单项费用的14.34倍和5.62倍；以常规药物组（第①组）为对参照，第③组和第④组治疗方案所消耗的增量成本分别高出常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物（第②组）治疗方案的37.47倍和11.34倍，在其他治疗费用不变的情况下，其高出费用分别是一品红®注射用脑蛋白水解物单项费用的56.56倍和17.12倍。综上分析可知，常规药物+一品红®注射用脑蛋白水解物其效果显著优于其他各组，即使一品红®注射用脑蛋白水解物的费用在上述范围内有所增高，本研究中使用该用药方案的成本-效果仍为最佳，与其两组脑蛋白用药方案相比仍具有成本-效果优势。

另据广东省药品检验所提供的检验报告（报告编号：2017A11280）显示：一品红®注射用脑蛋白水解物在“活力测定”项目的检验结果为315%，是国家标准下限（WS1-XG-019-2016，修复率不得低于50%）的6.3倍；在“含量测定”子项“肽（以N计）”的检验结果为21%，是国家标准下限（不低于15%）的1.4倍；在“水分”项目的检验结果为0.7%，也显著优于国家标准（不得过3%）。上述数据表明，一品红®注射用脑蛋白水解物内控标准高、质量优，是其临床疗效好、用药安全性高的基础。

本研究作为回顾性的成本-效果分析，今后的研究可在以上内容基础上进行其他相关的拓展：1）除直接医疗费用之外的其他疾病负担测算，如缺血性脑病患者及家庭的间接费用负担，包括患者劳动力损失、家属的照护成本，以及包括疾病导致的卧床、行动不便和生活质量下降在内的无形成本的研究分析；2）将来可结合前瞻性、多中心的大型临床试验，在更严格的样本筛选与疗效评价的基础上，进行更深入的大样本评价政策建议与临床参考。

考虑本研究结果的外推性时，同时需要将其他地区的保障水平及临床医师用药习惯等差异因素纳入分析范围。

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The Pharmacoeconomic evaluation of Cerebroprotein Hydrolysate for Injection in curing of acute cerebral infarction

He Xin He Jiming Zhang Dan Chen Cong Li Xuan

ObjectiveTo compare the cost-effectiveness of different regimens in the treatme-nt of acute cerebral infarction.MethodsBy a retrospective survey method, based on diffe-rent treatment method and different trade name of Cerebroprotein Hyddrolysate for Injecti-on,were divided into four groups of ①conventional drug,②conventional drug+yipinhong®Cerebroprotein Hydrolysate for Injection,③conventional drug+A Cerebroprotein Hydrolysat-e for Injection and,④conventional drug+B Cerebroprotein Hydrolysate for Injection.The cost,effectiveness, and incremental cost-effectiveness ratio of each treatment were analyzed.ResultsThe effective rates of four groups were 34.8%,63.9%,42.9%,28.3%,respectively.The cost-effectiveness of four groups were 12823.11,7561.98,19629.01,12287.57,respect-ively.The added cost-effectiveness ratios of groups ②,③and ④via group ① were 1270.33,48869.19 and 15676.05,respectively.ConclusionAmong the four therapeutic schemes,the group of ② had the best curative effective and the lowest cost-effectiven-ess. Gro-up of.② is the most economical therapy of Cerebroprotein Hydrolysate for Injection in c-uring of acute cerebral infarction.

Acute cerebral infarction;Cerebroprotein Hydrolysate for Injection;Pharmacoe-conomics;Cost-effectiveness analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.12.003

1澳门大学中华医药研究院，澳门 999078

2清华大学医院管理研究院（深圳）课题研究小组，广东深圳 518055

何继明（1963.6-），硕士，兼职硕士导师，海南医学院客座教授。研究方向：药物经济学

何馨（1988-），博士研究生。研究方向：卫生管理、卫生经济学。E-mail：Jasmine_hx@hotmail.com