羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变的临床效果及对Periostin、VEGF表达的影响

羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变的临床效果及对Periostin、VEGF表达的影响

李文娟单武强张小强

目的观察羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变(DR)的临床效果及对骨膜蛋白(Periostin)、血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。方法选取2014年3月至2015年9月间于我院接受治疗的85例DR患者，按随机对照表法分为观察组和对照组，其中观察组患者45例，对照组患者40例。观察组在常规治疗的基础上给予羟苯磺酸钙进行治疗，对照组采用常规治疗措施。对比两组患者临床疗效、治疗前后的最佳矫正视力 (BCVA)及Periostin、VEGF表达情况。结果观察组治疗有效率显著高于对照组(χ2=6.13,P=0.013)；经治疗后两组患者视力水平均显著升高(t=3.690,12.21,P=0.000, 0.000)，且观察组患者视力显著优于对照组(t=6.111,P=0.000)。治疗后两组患者Periostin、VEGF表达量均显著降低(对照组：t=3.323, 4.866,P=0.001, 0.000，观察组：t=6.388, 7.584,P=0.000, 0.000)，且观察组患者Periostin、VEGF表达量显著低于对照组(t=4.305, 3.620,P=0.000, 0.0001)。结论羟苯磺酸钙可显著提高对于DR的临床治疗疗效，同时下调Periostin及VEGF表达水平，这可能是其治疗DR的作用机制之一。

羟苯磺酸钙；DR；骨膜蛋白；VEGF

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)近年来的发病率已随着我国老龄化趋势的不断严峻而逐年升高，其在老龄人群中的发病率已达8.2%。该病的主要病理特征为视网膜循环障碍造成视网膜长期缺氧、缺血，从而诱导了新生血管的生成[1]。退行性视力损伤为该病主要的临床表现，若长期发病将可能引起视网膜纤维化、视觉细胞损伤等，最终造成永久性视力丧失[2]。研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)作为最强的促血管生成因子之一，能够有效促进新生血管形成，是视网膜及脉络膜新生血管生成的主要促进因子[3]。而骨膜蛋白(Periostin)作为一种具有细胞黏附性的蛋白，在对癌症的研究中发现其同样可以促进肿瘤新生血管的生成，并在DR的病情进展中扮了重要角色[4]。羟苯磺酸钙作为一种血管保护剂，因其可改善局部血液循环的功能及显著的临床疗效[5]，已被广泛应用于糖尿病各类疾病各类治疗中，但其在DR治疗中的作用机制目前还尚未明确。为此，本研究通过观察羟苯磺酸钙治疗DR的临床效果及对Periostin、VEGF表达的影响，探讨其可能的作用机制，为该病的临床治疗提供理论及现实依据。

资料与方法

一、一般资料

选取2014年3月至2015年9月间于我院接受治疗的85例DR患者，按随机对照表法分为观察组和对照组，其中观察组患者45例，对照组患者40例。观察组中男性25例，女性20例，年龄46～69岁，平均年龄(56.3±2.4)岁，糖尿病病程9～18年，平均(12.2±1.3)年。对照组中男性患者23例，女性17例，年龄44～67岁，平均年龄(55.2±2.3)岁，糖尿病病程8～15，平均(11.5±1.2)年。两组患者在性别、年龄及糖尿病病程等一般资料间差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情并签署知情同意书。

二、纳入与排除标准

纳入标准：(1)患眼最佳矫正视力在0.1以下，无全盲；(2)患者均为单眼发病；(3)经荧光素眼底血管造影确诊；(4)年龄25～70岁；(5)具有相对性传入性瞳孔障碍者。排除标准：(1)未能有效控制高血糖者；(2)合并其他眼病者(如视神经疾病、青光眼、视网膜脱离及非糖尿病视网膜病变等)；(3)患有严重心、肝、肾脏器功能不全者；(4)已通过手术进行治疗者；(5)妊娠期或哺乳期妇女;(6)对同类药物存在过敏史者。

三、治疗方法

对照组患者患者给予降血糖、降血压、降血脂等常规治疗。

观察组在对照组常规治疗的基础上加用羟苯磺酸钙分散片0.5g口服(海南林恒制药有限公司，国药准字H20080644)，3次/d，治疗时间持续3个月。

四、评价指标

1.临床疗效判定标准[6]:显效：患者视力提升2行及以上，眼底水肿吸收一半以上，眼底出血明显减少；有效：患者视力提升1～2行，眼底水肿部分吸收，眼底出血少量减少；无效；患者视力水平无提升或反而下降，眼底水肿未得到吸收，眼底出血未减少或反而增加。总有效率=显效率+ 有效率。

2.最佳矫正视力(BCVA)检测：根据标准视力表对视力水平进行检测。

3.血清中VEGF和Periostin表达的测定：收集患者空腹12 h静脉血于EDTA管中，水浴10 min后，离心取上层血清于-80 ℃冰箱保存。VEGF和Periostin表达水平测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，VEGF及 检测试剂盒均购自美国BD公司，所有操作均严格根据试剂盒说明书进行，采用贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪进行检测。利用标准品做出标准曲线后，根据标准曲线计算血清中VEGF和Periostin的表达水平。

五、统计学分析

结 果

一、两组患者临床疗效比较

数据结果表明，观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组患者(P<0.05)，结果见表1。

表1 两组患者临床疗效对比 (n,%)

二、两组患者治疗前后BCVA比较

统计结果表明，治疗前两组患者的视力水平无显著差异(P>0.05)，经治疗后两组患者视力水平均显著升高(P<0.05)，且观察组患者视力水平显著优于对照组(P<0.05)，结果见表2。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较

三、两组患者治疗前后Periostin、VEGF表达水平比较

数据结果表明，治疗前两组患者的Periostin、VEGF表达量间无显著差异(P>0.05)，治疗后两组患者Periostin、VEGF表达量均显著降低(P<0.05)，且观察组患者Periostin、VEGF表达量显著低于对照组(P<0.05)，结果见表3。

表3 两组患者治疗前后Periostin、VEGF表达水平比较

讨 论

DR是一种常见的糖尿病微血管并发症，糖尿病患者随病情进展，体内细胞可能会逐渐出现代谢功能障碍，造成糖尿病患者的眼部组织及周围血管微循环异常，使眼部供血能力明显下降，严重受损了患者的视神经功能[9]。该病还将造成眼球特异性的眼底病变，主要表现为静脉串珠样病变、眼底微动脉瘤及点状出血等，若病情进一步恶化将会造成患者视力的严重减退甚至失明。该病的发病机制目前还尚未明确，但有研究显示与患者的胰岛分泌功能、相关细胞因子的表达、血糖调控能力及血液流变学等因素密切相关[10]。

羟苯磺酸钙作为一种高效的血管保护剂，可明显改善血液的黏滞度，同时抑制血小板活性，降低毛细血管壁的通透性，从而阻碍血栓在血管中的形成，以达到促进眼球视网膜部分的血液循环，降低视网膜出血，维持血-视网膜屏障的目的[11]。本研究中，经羟苯磺酸钙治疗的观察组患者治疗总有效率显著高于对照组患者(P<0.05)，经治疗后两组患者视力水平均显著降低(P<0.05)，且观察组患者视力显著优于对照组(P<0.05)，该结果证明了羟苯磺酸钙对于DR治疗的显著疗效，其根本原因是羟苯磺酸钙的抗氧化作用主动加强了一氧化氮合成酶的活性，一方面使平滑肌细胞的增殖受到抑制，另一方面还提升了动脉舒张作用，从而有效改善微循环功能。夏苏蕾[12]等通过对72例DR患者进行6个月的羟苯磺酸钙治疗后得到的结论也与本研究结果类似。此外，还有多数同类研究结论与本研究结果相符[13]，因而可证明羟苯磺酸钙有助于改善DR患者病情，提高视力水平。

同时，本研究中同样发现，治疗前两组患者的Periostin、VEGF表达量间无显著差异(P>0.05)，治疗后两组患者Periostin、VEGF表达量均显著降低(P<0.05)，且经羟苯磺酸钙治疗的观察组患者Periostin、VEGF表达量显著低于对照组(P<0.05)。这就说明临床治疗中通过羟苯磺酸钙来下调Periostin和VEGF表达水平，对于患者病情的改善具有重要意义。VEGF表达升高的可能机制为，糖尿病患者因其所处的高血糖及代谢紊乱状态，使机体组织缺氧状态严重，而低氧诱导因子1(HIF-1)可直接上调VEGF的表达及分泌，同时过表达的VEGF又将进一步诱导新生血管的生成及内皮细胞的增殖，导致DR病情的加重。而Periostin则可通过整合素αvβ3-FAK这一信号通路上调血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的表达，从而协同VEGF功能，促进新生血管的形成及活性，这一结果与Takahashi等[14]的研究结论基本相符。而Yoshida等[15]也同样认为DR患者存在血清中VEGF和Periostin高表达，同时不同程度DR患者Periostin和VEGF表达存在明显差异。

综上所述，羟苯磺酸钙可显著提高对于DR的临床治疗疗效，同时下调Periostin及VEGF表达水平，这可能是其治疗DR的作用机制之一。

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EffectofcalciumdobesilateonclinicaloutcomesandexpressionofperiostinandVEGFindiabeticretinopathy

LiWenjuan,ShanWuqang.

DepartmentofOphthalmology,BaojiPeople'sHospital;ZhangXiaoqiang.BaijiSecondPeople'sHospital,Shanxi, 721000,China

ObjectiveTo discuss the effect of calcium dobesilate on clinical outcome and expression of periostin and VEGF in diabetic retinopathy.Methods85 patients with diabetic retinopathy were randomly divided into the control group (n= 40) and the observation group (n=45). Control group was treated with standardized regimen.Observation groupwas treated with calcium dobesilatein addition to the standardized treatment. Clinical outcomes including best corrected visual acuity (BCVA) and the expression level of periostin and VEGF between the two groups were compared.ResultsThe curative effect of the observation group was obviously better than the control group (χ2=6.13,P=0.013). After the treatment, BCVAimproved in both groups (t=3.690, 12.21,P=0.000, 0.000), and was more significant in the observation group (t=6.111,P=0.000). The expression of Periostin and VEGFwas lower than that before treatment in both groups (Control:t=3.323, 4.866,P=0.001, 0.000.Observation:t=6.388, 7.584,P=0.000, 0.000), and the observation group was lower than the control group(t=4.305, 3.620,P=0.000, 0.0001).ConclusionsCalcium dobesilate could increase the clinical curative effects and reduce the expression of Periostin and VEGF, which maybe the mechanism of action in treatment of diabetic retinopathy.

Calcium dobesilate; Diabetic retinopathy; Periostin; VEGF

[JClinOphthalmol,2017,25:401]

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.05.006

721000 陕西省宝鸡市人民医院眼科(李文娟、单武强)；宝鸡市第二人民医院眼科(张小强)

张小强(Email:zxq_139750@163.com)

[临床眼科杂志，2017，25：401]

(收稿：2017-03-18)