儿童库欣病1例报告及文献复习

程龙阳，金伟，梁维邦

儿童库欣病1例报告及文献复习

程龙阳，金伟，梁维邦

目的探讨儿童库欣病(CD)的临床特点及诊断、治疗方法。方法对南京大学医学院附属鼓楼医院神经外科2016 年3月收治的1例儿童库欣病的临床表现、血液生化、影像学、病理学资料及显微外科手术方法和预后进行回顾性分析。结果患儿的肿瘤位于垂体下缘，与垂体分界尚清楚。一侧岩下窦与外周静脉血促肾上腺皮质激素(ACTH)的基础值之比≥2。MRI检查示，病变T1WI表现为等信号或稍低信号，T2WI表现为略高信号，增强后垂体下缘可见多发小结节样低信号影。术中见多个肿瘤样组织，暗红色，质韧。术后病理检查诊断为垂体腺瘤。免疫组化结果示，肿瘤细胞表达ACTH(散在+)，PRL(-)，FSH(部分+)，TSH(-)，P53(-)，Ki167(小于1%+)。结论儿童垂体促肾上腺皮质激素微腺瘤有一定的特征性临床表现。增强MRI检查具有诊断参考作用，岩下窦采血检测ACTH有确诊意义。经蝶显微手术切除垂体腺瘤是治疗的最佳手段。

儿童；库欣病；诊断；治疗

垂体腺瘤依据其直径是否超过10 mm划分为微腺瘤和大腺瘤。库欣病(Cushing’s disease， CD)亦称垂体促肾上腺皮质激素腺瘤，是由于腺垂体长期大量分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，引起肾上腺皮质过量分泌皮质醇导致高皮质醇血症，从而产生相关临床症候群的一种疾病[1]。库欣病几乎都是微腺瘤，主要表现为库欣综合征[2]，其发病率约为1～3/100万；典型的临床表现有满月脸、水牛背、向心性肥胖、紫纹、多毛、瘀斑和痤疮等，常合并有高血压、糖尿病、低血钾以及骨质疏松等[3]。儿童库欣病占小儿库欣综合征的75%～80%， 但仍然是罕见的[4]。由于儿童正处于生长发育的关键时期，当皮质醇增多时会引起严重的全身代谢紊乱，其危害性更大，更长远，故应早期诊断，早期治疗。本研究回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院神经外科2016年3月收治的 1 例儿童垂体促肾上腺皮质激素微腺瘤患者的资料，并复习相关文献；以探讨其临床、影像学和病理学特点及治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者男性，14岁。因“进行性肥胖1年，头痛2个月”于2016年3月入院。患者1年前起出现体重进行性增加，呈向心性肥胖，伴面圆及皮肤紫纹；2个月前出现头部胀痛，频繁发作，伴双侧视力下降；并继发血压、血糖升高、骨质疏松及低钾血症。于儿童医院就诊，以肥胖病行降低血压、控制血糖及补钾等对症治疗，有一些效果。为进一步治疗来我院内分泌科就诊，经相关血液和头颅MRI检查诊断为垂体微腺瘤，转入神经外科。

1.2 血液生化及尿液检查 见表1～3。患者术前进行库欣病的定位、定性检查。包括皮质醇昼夜节律、血ACTH、皮质醇水平及大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)、小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)，并排除异位ACTH依赖性库欣综合征。血ACTH、皮质醇水平均增高；小剂量地塞米松抑制试验无法抑制，而大剂量地塞米松抑制试验能够抑制。双侧岩下窦采血检测示ACTH依赖性。OGTT试验为糖尿病。

表1 大、小地塞米松抑制试验

表2 岩下窦静脉血与外周静脉血的ACTH水平

表3 24 h血ACTH、皮质醇水平及尿皮质醇节律

1.3 影像学表现 患者MRI垂体检查示，肿瘤位于垂体下缘，与垂体分界尚清楚；T1WI 表现为等信号或稍低信号，T2WI表现为略高信号；增强扫描可见垂体下缘多发小结节样低信号影。MRI检查有典型的垂体微腺瘤不增强的低信号改变，诊断为垂体微腺瘤。见图1。

1.4 术前诊断 结合患者的临床表现、血液生化检查及MRI检查结果诊断为垂体占位，考虑微腺瘤。

2 结 果

图1 头颅MRI增强检查，垂体下缘多发小结节样低信号影(箭头所指)

2.1 手术效果 采用经鼻蝶窦入路手术切除患者的垂体肿瘤。 术中见肿瘤散在、质软、灰白色、血供一般， 选用不同角度及不同大小刮勺逐步刮除(图2)。术后，患者出现尿崩症，电解质紊乱，持续血钾偏低；予以激素替代治疗，垂体后叶素缓解尿崩症，补充电解质等对症治疗后症状缓解。复查头颅CT显示，手术切除垂体肿瘤的效果满意。

2.2 病理及免疫组化检查 见图3。肿瘤标本行病理学及免疫组织化学染色检查。库欣病诊断的金标准为：病理学诊断为垂体腺瘤，且免疫组织化学染色ACTH呈阳性。患者手术切除的肿瘤标本光镜下见，肿瘤组织细胞核圆，胞浆嗜酸性，细胞排列呈腺泡样结构。免疫组化结果示，肿瘤细胞表达ACTH(散在+)，PRL(-)，FSH(部分+)，TSH(-)，P53(-)，Ki167(小于1%+)。

图2 手术中见垂体肿瘤(箭头所指)

图3 肿瘤病理学(A，HE染色)及免疫组化(B，表达ACTH散在+)检查

3 讨 论

库欣病是垂体ACTH腺瘤引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组内分泌紊乱症候群，在激素分泌性垂体腺瘤中占5%～10%，其高发年龄约在30～40岁[3]。儿童和青春期的库欣病非常罕见，以促肾上腺皮质激素分泌型为主，微腺瘤占多数，约占库欣病的13．9%～14．9%[5]。虽然其临床表现与成人不尽相同，也主要表现库欣综合征、高血压、糖耐量异常等，但以体重增加、生长发育迟缓最为常见[6]。库欣病患者的血浆皮质醇水平增高，并且绝大部分患者表现为分泌节律紊乱[3]，由于过多尿游离皮质醇抑制垂体促性腺激素，多数患者不同程度的出现性腺功能低下[7]，第二性征缺乏是儿童和青春期患者的特点，可严重影响儿童生长发育。过多的ACTH可导致血浆盐皮质醇水平升高，导致库欣病患者出现低血钾、低氯和高血钠等电解质紊乱[3]；高皮质醇血症使糖异生作用加强，还可对抗胰岛素的作用，可表现为糖耐量降低或糖尿病[8]。由于儿童发病时年龄较小，早期肥胖，往往被家长认为是生长发育的表现，而未予重视，而肥胖的特点是体重增加过快，如半年内体重增加10 kg以上，但同期身高的增加比同龄的孩子延迟，甚至可出现停滞[5]。本例患者开始以肥胖病收住当地儿童医院，予以生活干预治疗，体重下降不明显，直到患者出现脸圆润、毛发增多、腰腹部及大腿部皮肤紫纹，甚至出现继发性高血压及糖尿病等表现才就诊内分泌科。

儿童库欣病的诊断除了临床表现，还依赖于影像学及血液生化检查。垂体MRI检查是诊断库欣病的首选影像学检查[9]，CT平扫很难发现垂体微腺瘤，常表现为等密度或稍低密度，但是骨窗扫描在确定病灶内钙化、周围骨质结构及鞍区骨质破坏等方面优于MRI。因此CT在某种程度上具有MRI不可替代的作用，与MRI具有互补作用；在儿童垂体微腺瘤术前评估，初筛等方面具有一定的临床意义[10]。因MRI其具有较高的软组织对比度，较高的空间分辨率，多平面成像，故能更好地显示垂体肿瘤与视交叉、视神经、颅内动脉、海绵窦、脑实质等的关系。垂体腺瘤在T1WI上大多数呈低信号，在T2WI常呈高信号；增强扫描时，正常垂体组织早期明显强化，而肿瘤组织强化较慢，且强化信号低于正常垂体组织。高分辨率MRI扫描可发现2～3 mm的微腺瘤；但由于库欣病的垂体ACTH腺瘤绝大多数体积微小，有文献报道MRI对于库欣病的漏诊率可高达40%～50%[3]。有文献报道，儿童库欣病的MRI诊断准确率也仅有约50%～55%[11-12]。对于这部分患者，双侧岩下窦静脉采血(BIPSS)检测ACTH至关重要，BIPSS对于MRI检查阴性的患者具有确诊意义。此病患者术前均应常规检测血浆ACTH和皮质醇及其节律、24 h尿游离皮质醇，必要时行双侧岩下窦采血及大、小剂量地塞米松抑制试验。内分泌检查主要查血皮质醇及ACTH浓度，并行双侧岩下窦采血；患者的血浆皮质醇水平会增高，并且绝大部分表现为分泌节律紊乱。库欣病的典型临床症状，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、紫纹和痤疮等表现，均提示这可能与其血浆皮质醇水平偏高有关。诊断库欣病时需注意与异位ACTH依赖性库欣综合征相鉴别，目前双侧岩下窦静脉取血是鉴别库欣病与异位ACTH依赖性库欣综合征的重要检查手段，临床上已成为诊断库欣病的金标准。岩下窦采血检测的具体方法是，在双侧岩下静脉窦和外周静脉插入导管，同步采血测定ACTH浓度。其是定位ACTH来源的精确方法，若一侧或双侧岩下窦与外周静脉ACTH的基础值之比≥2，则提示垂体ACTH腺瘤(敏感性95%，特异性100%)[2]，岩下窦采血为有创检查，且应用于儿童时操作及技术的难度更大，但对于儿童垂体微腺瘤的诊断具有较大帮助，特别是在影像学检查为阴性时更具有不可替代的作用。诊断试验中，小剂量地塞米松抑制试验用于库欣综合征的定性诊断，而大剂量地塞米松抑制试验用于定位诊断；小剂量与大剂量地塞米松抑制试验连续进行，称之为联合法地塞米松抑制试验(DST)，因更为节省时间在临床广泛使用。本例患者24 h ACTH及皮质醇水平均明显升高，节律消失；24 h尿皮质醇增多，支持皮质醇增多症的诊断；小剂量地塞米松抑制试验显示，血浆皮质醇不能被抑制到对照值的50%以下；而大剂量地塞米松抑制试验能够抑制到对照值的50%以下；岩下窦静脉采血检测结果为，右侧岩下窦静脉ACTH与外周静脉血ACTH水平的比值>2，提示ACTH来源于垂体； ACTH水平高提示为ACTH依赖型。患者的血生化、诊断试验结果结合MRI检查表现(垂体多发片状低信号影，增强扫描可强化)，故术前诊断考虑为垂体ACTH瘤。

由于儿童库欣病是一种较严重的内分泌疾病，如果内分泌检查和影像学检查符合垂体微腺瘤，应积极进行手术治疗。内镜下经鼻蝶入路手术较传统显微神经外科手术有创伤更小、视野更广及并发症发生减少等优点，符合现代微创外科的要求，被认为是儿童及成人垂体ACTH微腺瘤首选治疗方案[13]。对于儿童和青少年ACTH微腺瘤患者，经蝶窦垂体微腺瘤切除术是最佳方法，可获得75%～95%的缓解率[14]。但由于儿童的蝶窦从4岁直到青春期才气化完成，年龄越小的患者蝶窦的气化越不完全。未气化完成的蝶窦对手术造成一定的难度，所以经蝶手术时要采用磨钻或骨凿磨除或凿除未气化的骨松质；提高手术技巧是治疗本病及减少术后复发的关键。术前影像学检查要对蝶窦开口位置、蝶窦腔分隔、鞍底、视神经管及颈内动脉压迹等重要结构准确定位，以提高手术的安全性及精确性，从而有利于内镜下更好地保留下丘脑-垂体轴的完整性，保证儿童正常的生长发育[10]。对于术中能够直接找到腺瘤的患者，应行瘤体全切除。由于垂体ACTH微腺瘤在垂体内部生长，没有包膜，具有侵袭性；目前认为，切除瘤周垂体可提高手术疗效，并减少复发[15]。内镜下经蝶手术可以避免开颅手术，减少脑组织、神经血管的损伤，这是其潜在的优势之一。相对传统手术其手术时间、住院时间及失血量等均有所减少，而肿瘤切除程度没有明显差异，并且患者的不适及疼痛感等有所改善。因此，内镜下经蝶手术被认为是治疗垂体微腺瘤安全有效的方法[16]。

儿童和青春期库欣病的治愈率在80%～98%[17]，当皮质醇下降后，向心性肥胖可恢复正常，生长发育迟缓也可逐渐改善。垂体ACTH腺瘤的复发率为6%～25%，复发是指术后皮质醇曾降至正常半年后，再次出现皮质醇增高；复发的原因与蝶窦的气化程度、经蝶手术难易程度、肿瘤大小、位置，以及是否行瘤周垂体切除有关。术后的并发症主要包括有垂体功能减退、脑脊液漏、尿崩症、电解质紊乱、神经功能异常、血栓栓塞事件、鼻腔鼻中隔损伤等[18]；经相应治疗后多能很快恢复。本例患者术后曾出现一过性尿崩症及低钾等电解质紊乱并发症，均经相应治疗好转。术后随访1年，患者的血液生化及尿液检查示ACTH、皮质醇水平较术前下降，手术效果满意。

综上所述，儿童垂体腺瘤的发病率低，以促肾上腺皮质激素分泌型为主，微腺瘤占多数；其临床表现、治疗与成人不完全相同，可严重影响儿童生长发育。Keil等[19]的研究表明，儿童库欣综合征的相关症状可能会损害健康相关生活质量(health related quality of life，HRQL)，即使在治愈后1年HRQL也只能部分恢复；并且年龄越小的儿童患者更容易出现认知功能的变化。因此，在治疗儿童库欣病的同时应该多关注儿童的心理健康。随着医疗技术及观念的进步，使儿童垂体微腺瘤的治愈率及缓解率进一步提高，降低了对儿童生长发育的影响；但在治疗儿童生理疾病的同时，应更加关注疾病对儿童心理健康的损害，使儿童在生长发育过程中生理、心理均得到健康发展。

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Cushing’sdiseaseinchildren(reportof1caseandreviewofliterature)

CHENGLong-yang，JINWei，LIANGWei-bang.

DepartmentofNeurosurgery，DrumTowerHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210008,China

LIANGWei-bang

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment of Cushing’s disease(CD) in children.MethodsThe clinical and imaging manifestations,the pathologic features and microsurgical outcome of 1 child patient with Cushing’s disease(CD) admitted by our hospital in March,2016 were analyzed retrospectively,and the related literature was reviewed and compared.ResultsThe tumor was located in the lower edge of the pituitary,the base value of the lower sinus and peripheral vein ACTH is greater than or equal to 2，with clear boundaries to the pituitary tissue.Equal or slightly lower signals on MRI T1-weighted images (T1WI) and T2-weighted images (T2WI) showed slightly higher signal.The lower edge of the pituitary showed multiple nodules lower signals was noted on contrast-enhanced T1WI and T2WI.Multiple tumor like tissues,dark red,and Tenacity detected during the operation.Postoperative pathology showed pituitary adenoma,immunohistochemistry indicated that the tumor cells expression of ACTH (+，scattered),PRL (-),FSH (+，part),TSH (-),P53 (-),Ki167 (less than 1%+).ConclusionCushing’s disease in children has certain characteristics in clinical,with contrast-enhanced MRI has a certain secondary reference effect,blood sampling from inferior petrosal sinus is of definite diagnostic significance.

children;Cushing’s disease;diagnosis;treatment

国家自然科学基金(81571192)

210008 南京医科大学鼓楼临床医学院，南京大学医学院附属鼓楼医院神经外科

梁维邦

10.3969/j.issn.1672-7770.2017.06.012

R725.8

D

1672-7770(2017)06-0456-04

(收稿2017-07-10 修回2017-08-20)