MTHFR基因型对叶酸治疗老年脑卒中后认知功能障碍的影响

MTHFR基因型对叶酸治疗老年脑卒中后认知功能障碍的影响

谢峥吴永华葛正中杨云龙崔妍

目的探讨不同亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因型对老年脑卒中病人认知功能障碍的影响效果。方法选取我院收治的159例脑卒中病人,随机分干预组(78例)和对照组(81例)。2组病人同时接受脑卒中常规治疗,干预组在常规治疗的基础上给予病人口服叶酸5 mg/d并测定其MTHFR基因型,分别于入院后的第1天和第8周行简易神经状态检查(MMSE)和日常生活活动能力(ADL)量表评分。结果干预组中MTHFR基因为TT型的病人基线MMSE、ADL评分显著低于对照组及干预组CT型和CC型病人(P<0.05);干预组第8周MMSE、ADL评分都显著高于对照组(P<0.05),其中干预组MTHFR基因TT型病人的评分提高相对更加显著。结论叶酸支持有助于脑卒中病人的认知功能恢复,其中MTHFR基因TT型病人对干预更加敏感。

脑卒中; 认知功能; MTHFR; 叶酸; 老年人

随着中国人口的快速老龄化,各种与年龄相关的疾病发生率也在逐年提高,脑卒中已经成为世界第二大、中国第一大的致死性疾病,且其发病率还在以每年8.7%的速度高速增长[1-2]。卒中后认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是脑卒中后的常见并发症之一,根据调查显示,PSCI的发病率高达21%～58%,脑卒中病人发生PSCI的概率是未发生卒中病人的6～9倍[3]。

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是人体蛋氨酸去甲基化后形成的一种含硫氨基酸,在人体内可重新甲基化,正常情况下,体内Hcy的合成与代谢保持着动态平衡。亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)通过辅助因子维生素B12为Hcy重新甲基化提供甲基供体[4]。MTHFR基因具有多态性,存在3种基因型:CC型、CT 型、TT 型,不同MTHFR基因型人体中MTHFR的酶活性和热稳定性存在差异。

目前普遍认为,叶酸能够缓解脑卒中后认知功能的衰退,改善病人的预后及生活质量[5]。由于国内未见有基于病人不同MTHFR基因型的叶酸个性化剂量的研究,本研究采用随机对照的方法,分析叶酸支持治疗对不同MTHFR基因型脑卒中病人的认知功能恢复效果差异,为进一步临床实践提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 筛选我院本部相关科室2015年9月至2016年3月收治的脑卒中病人159例。纳入标准: (1)符合第四届全国脑血管病会议于1995年修订的脑卒中诊断标准,并经头颅CT或MRI证实[6];(2)病人具有清晰正常的意识,了解参与治疗的事件内容并同意治疗,且生命体征处于平稳状态;(3)智力和精神处于正常和清醒的状态;(4)年龄≥65周岁。排除标准: (1)严重心、肝和肾等脏器疾病;(2)无法进行交流、表达以及视听能力受限;(3)死亡以及脑死亡病人;(4)近期服用含有叶酸保健药物的病人。

在病人签署知情同意书后将其随机分为2组,即干预组78例,对照组81例,并对干预组病人进行了MTHFR基因型检测,其中TT型10例,CT型61例,CC型7例。2组在性别、年龄、发病天数、简易神经状态检查(MMSE)和日常生活活动能力(ADL)量表评分等基线指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 营养支持方法:2组病人均按中国脑卒中诊治指南进行常规治疗,脑出血以控制血压、降低颅压为主,脑梗死以抗凝、血小板聚集并改善脑循环为主。干预组额外给予口服叶酸5 mg/d的营养支持。

1.2.2 MTHFR基因型检测:采用多聚酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测干预组病人的MTHFR基因多态性。

1.2.3 叶酸支持效果评价:在给予叶酸支持的第1天和第8周对2组病人(出院病人通过随访进行)分别进行MMSE和ADL量表评分。

2 结果

基线时,干预组CT型和CC型病人与对照组病人的MMSE、ADL评分无统计学差异;而干预组中MTHFR基因型为TT型的病人,其MMSE、ADL评分均显著低于对照组与干预组CT型和CC型,差异均有统计学意义(P<0.05)。第8周时,干预组各型病人的MMSE、ADL评分都显著高于对照组;其中TT型的病人ADL评分显著低于CC型(P<0.05),且MMSE和ADL均值的提高都高于其他两型病人;相对于基线,在第8周时干预组中各基因型病人的ADL评分和除CC型病人外各组的MMSE评分都显示出了显著的进步(P<0.05)。见表1。

表1 各组MMSE、ADL评分分析

注:与对照组比较,*P<0.05;与干预组CT型比较,△P<0.05;与干预组CC型比较,▲P<0.05;与基线比较,#P<0.05

3 讨论

根据全球疾病负担2013(global burden of disease 2013,GBD2013)的研究报告,中国脑卒中的疾病负担显著高于全球平均水平,伤残调整生命年(disability adjusted life year, DALY)占所有疾病的9.71%,是全球平均水平(4.62%)的2倍以上[7]。高Hcy作为脑卒中的独立风险因素已经被国内同行广泛认可并列入了脑卒中防治指南[8]。

本研究在基线和第8周分别对2组病人进行MMSE和ADL量表评分,结果显示干预组各型病人在第8周MMSE、ADL评分都显著高于对照组,表明其认知功能得到了快速的恢复,即从整体而言,给予脑卒中病人叶酸支持干预,对其认知功能的改善是有正面意义的。同时本研究还显示MTHFR基因为TT型的病人在基线认知功能显著低于对照组和干预组非TT型病人,这可能是由于这部分病人体内MTHFR酶活性低导致Hcy过高造成的;而在第8周, TT型病人MMSE评分与干预组中CT型和CC型病人,ADL评分与干预组中CT型病人已无统计学意义上的差别,且均高于其他两型,这显示了给予足量叶酸之后, MTHFR基因TT型病人的认知能力恢复效果高于其他基因型的病人,即其对叶酸干预的敏感度较高。数据还显示在第8周,TT型病人的MMSE评分依然低于CT型和CC型,这可能是由于与Hcy过高有关的认知功能损害并未在8周的干预期间得到完全的恢复或者干预力度依然不足(部分TT型病人在第8周Hcy依然过高)造成的;同时CC型的病人在第8周的MMSE评分的提高不具有统计学意义,这可能是由于这组病人认知功能损害较为轻微,接受干预与治疗后的认知功能恢复空间有限的原因;且在第8周,TT型病人的ADL评分依然显著低于CC型病人,这可能是由于本研究纳入的CC型病人数量较少(7例),且在第8周时这些病人的日常生活能力恢复普遍较好的原因(ADL评分全部>90分),也有可能是由于在第8周CC型病人中已经不存在Hcy过高的情况,而在TT型病人中依然存在的关系。

国内已有多项研究探讨了叶酸联合不同药物对脑卒中病人认知功能影响[9],但是在叶酸使用剂量上尚缺乏统一的标准(常见为1～15 mg/d),国外甚至有研究使用了50 mg/d的极端剂量[10]。本研究虽然使用了5 mg/d的较高叶酸剂量,但是对干预组病人抽查显示,部分病人的Hcy依然偏高,这可能是因为给予这部分病人的叶酸剂量依然不足、2组病人维生素B12摄入水平低,也可能是因为这部分病人还受其他药物(如抗惊厥药、茶碱、异烟肼等)影响[11],在未来条件允许的情况下,将给予病人个性化的叶酸及B族维生素营养支持,并对病人进行长期随访,以进一步探讨对不同MTHFR基因型病人的个性化合理有效剂量。

总之,叶酸支持能够明显帮助脑卒中病人的认知功能恢复,并且其对MTHFR基因TT型病人作用更加明显。因此建议在使用叶酸支持脑卒中病人认知功能恢复时,应当对不同MTHFR基因的病人给予不同的个性化剂量,以避免可能出现的不良反应。

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AssociationofMTHFRgenotypeswiththeefficacyoffolicacidsupplementationonthecognitivefunctionintheelderlypatientswithstroke

XIEZheng,WUYong-hua,GEZheng-zhong,YANGYun-long,CUIYan.

DepartmentofGeriatrics,SuzhouMunicipalHospital,Suzhou215000,China

ObjectiveTo investigate the association of MTHFR genotypes with the efficacy of folic acid supplementation on the cognitive function in the elderly patients with stroke.MethodsA total of 159 patients with stroke were randomly divided into intervention group(n=78)(receiving 5 mg/d folic acid supplementation) and control group(n=81). The MTHFR genotypes of patients in intervention group were detected. Both groups

questionnaire survey (MMSE & ADL) 1 d and 8 weeks after intervention.ResultsCompared to the control group, the cognitive function in intervention group was significantly improved(P<0.05),especially in those patients with genotype TT.ConclusionsThis study shows that folic acid supplementation can be helpful in improving the cognitive function of patients with stroke, and genotype TT may be associated with the effects.

stroke; cognitive function; MTHFR; folic acid; aged

215000 江苏省苏州市,苏州市立医院本部老年科

吴永华，Email:Wuyonghua1961@sina.com

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.12.014

2017-01-14)