鼠神经生长因子不同治疗频度治疗小儿特发性面神经麻痹疗效分析

方春艳++++++屠友权++++++宾乐琳+++++++张玲++++++罗巧二+++++黄明海

[摘要] 目的 通過对小儿特发性面神经麻痹患儿鼠神经生长因子不同治疗频度的疗效比较，探讨其在小儿特发性面神经麻痹治疗过程中的最佳治疗频度。 方法 选择2015年12月～2017年6月在我院神经科治疗的172例特发性面神经麻痹患儿，其中70例予常规治疗（常规治疗组），54例在常规治疗基础上加用鼠神经生长因子治疗一天一次（qd组），48例在常规治疗基础上加用鼠神经生长因子治疗两天一次（qod组），观察三组的治疗疗效并加以比较。 结果 qd组的总有效率在疗程的7 d、14 d、28 d均明显高于常规治疗组，差异有统计学意义（7 d u=3.6037，P<0.05；14 d u=4.1778，P<0.05；28 d χ2=8.0956，P<0.05）；qod组的总有效率在疗程的28 d明显高于常规治疗组，差异有统计学意义（χ2=5.0747，P<0.05），但在疗程的7 d、14 d时，虽高于常规治疗组，但差异无统计学意义（7 d u=0.4843，P>0.05；14 d u=1.8755，P>0.05）；qd组的总有效率在7 d、14 d明显高于qod组，差异有统计学意义（7 d u=2.8328，P<0.05；14 d u=2.2417，P<0.05），但28 d时，qd组和qod组的总有效率接近，无显著的统计学差异（χ2=0.3534，P>0.05）。 结论 应用鼠神经生长因子治疗小儿特发性面神经麻痹能显著提高疗效， qod组治疗成本更低，更能减轻患儿经济、精神负担。

[关键词] 特发性面神经麻痹；小儿；神经生长因子

[中图分类号] R745.12 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）31-0053-05

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effects of different therapeutic frequency of mice nerve growth factor in pediatric idiopathic facial paralysis， and to explore the optimal therapeutic frequency in the treatment process of pediatric idiopathic facial paralysis. Methods 172 children with idiopathic facial paralysis who were treated in the Department of Neurology in Ningbo Women and Children's Hospital from December 2015 to June 2017 were selected. Among them， 70 patients were given conventional treatment （conventional treatment group）， 54 patients were further given mice nerve growth factor for treatment once a day on the basis of the conventional treatment （qd group）， and 48 patients were given mice nerve growth factor for treatment every other day on the basis of the conventional treatment （qod group）. The therapeutic effects of the three groups were observed and compared. Results The total effective rate in qd group was significantly higher than that in the conventional treatment group at 7 days， 14 days and 28 days after treatment， and differences were statistically significant（7 days u = 3.6037， P<0.05； 14 days u= 4.1778， P<0.05； 28 days χ2=8.0956， P<0.05）； the total effective rate in qod group was significantly higher than that in the conventional treatment group at 28 days in the course of treatment， and difference was statistically significant（χ2=5.0747， P<0.05）. However， at 7 days and 14 days in the course of treatment， although higher than the conventional treatment group， the difference was not statistically significant（7 days u= 0.4843， P>0.05； 14 days u=1.8755， P>0.05）； the total effective rate in qd group was significantly higher than that in qod group at 7 days and 14 days， and the differences were statistically significant （7 days u= 2.8328， P<0.05； 14 days u=2.2417， P<0.05）. However， at 28 days， the total effective rate in qd group was close to that in qod group， and the differences were not statistically significant （χ2=0.3534， P>0.05）. Conclusion The application of mice nerve growth factor in the treatment of pediatric idiopathic facial paralysis can significantly improve the efficacy， and the cost of treatment is lower in qod group， which is able to further reduce the economic and mental burden of children.endprint

[Key words] Idiopathic facial paralysis； Pediatric； Nerve growth factor

特发性面神经麻痹（idiopathic facial paralysis）俗称面神经炎，也称Bell麻痹，属周围性面瘫，是神经内科的常见病和多发病之一。儿童特发性面神经麻痹是急性发作的、特发性的单侧周围性面神经麻痹，是一种自限性、非进行性，绝大部分可自发性缓解，不危及生命的疾病[1，2]。少数患儿临床会出现鳄鱼泪、患侧面部肌肉发僵、痉挛等特发性面神经麻痹后遗症症状，它不仅影响患儿面部美观，造成患儿心理负担，而且特发性面神经麻痹后遗症也是临床疑难病症之一[3]。既往研究均表明在常规治疗上加用鼠神经生长因子治疗特发性面神经麻痹能明显缩短病程、提高治愈率和有效率，但鼠神经生长因子本身价格昂贵，故本研究通过对小儿特发性面神经麻痹患儿鼠神经生长因子不同治疗频度的疗效比较，探讨其在小儿特发性面神经麻痹治疗过程中的最佳治疗频度，从而减轻患儿负担，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

经我院伦理委员会批准，选择2015年12月～2017年6月我院神经科治疗的特发性面神经麻痹患儿，随机分成3组（qd组、qod组、常规治疗组），随访4周，最终有172例特发性面神经麻痹患儿，分别是：（1）qd组：54例，其中男28例，女26例，年龄1～13岁，即在常规治疗基础上加用鼠神经生长因子qd治疗；（2）qod组：48例，其中男25例，女23例，年龄1～11岁，即在常规治疗基础上加用鼠神经生长因子qod治疗；（3）常规治疗组：70例，其中男36例，女34例，年龄1～16岁。予常规治疗。所有患儿均符合以下诊断标准：（1）年龄0～16岁；（2）符合急性特发性面神经麻痹的临床诊断标准[4]；（3）首发病例；（4）单侧发病；（5）病程<7 d；（6）排除格林巴利综合征、中耳炎、迷路炎、乳突炎、面神经瘤引起的周围性面瘫；（7）排除颅内病变引起的病例。三组患儿年龄、性别、发病至治疗时间间隔、伴随症状等无统计学差异，具有可比性。

1.2方法

（1）常规治疗组：给予常规特发性面神经麻痹的治疗方案：①甲基强的松龙针2 mg/kg×7 d后减量为强的松片1 mg/kg×3 d后减量为0.5 mg/kg×4 d，至14 d停用；②B族维生素：维生素B1片、维生素B6针、赖氨酸肌醇维生素B12口服液；③甲钴胺针×7 d，剂量<15 kg予0.25 mg/d、≥15 kg予0.5 mg/d，出院后改口服；（2）鼠神经生长因子qd组：在常规治疗上+鼠神经生长因子18 μg肌注 一天一次；（3）鼠神经生长因子qod组：在常规治疗上+鼠神经生长因子18 μg 肌注两天一次。治疗疗程为四周或者至症状、体征全部消失（治愈），在疗程7 d、14 d、28 d观察疗效。

1.3藥物使用方法

注射用鼠神经生长因子（厦门北大之路生物工程有限公司）商品名：恩经复；规格：18 μg（生物学活性≥9000 AU）/瓶；国药准字S20060052。药物使用方法：注射用鼠神经生长因子18 μg加入灭菌注射用水2 mL，双侧臀部交替注射。

1.4 疗效评估

治疗后1周评价疗效1次，直至28 d：疗效评价标准采用House-Brackmann 面神经功能恢复评分标准[5，6]：Ⅰ级：功能正常；Ⅱ级：静态无明显异常，面部运动时不能维持面肌对称；Ⅲ级：静态无异常，肌张力正常，用力时可完全闭目；Ⅳ级：静态无异常，肌张力减弱，运动时面肌不对称，闭目不完全；Ⅴ级：静态时有两侧面肌不对称，动态时部分面肌有微弱运动；Ⅵ级：面肌完全瘫痪，无任何运动。根据以上标准分为：痊愈：症状，体征全部消失，H-B分级I级。显效：静止时双侧对称，运动时轻微功能障碍，H-B分级Ⅱ级。有效：静止时基本对称，运动时不对称，和或轻度病理性联合运动，面肌痉挛，抽动，H-B分级Ⅲ级。④无效：治疗前后无明显变化，和或有明显的面肌痉挛，病理性联合动作，外形不对称，H-B分级Ⅳ～Ⅵ级。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。最后比较治疗疗程的7d、14 d、28 d的总有效率。

1.5统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料以率表示，若n1p1和n1（1-p1）与n2p2和n2（1-p2）均<5，则组间比较采用u检验，若不符合条件，则组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 qd组与常规治疗组疗效比较

qd组的总有效率在治疗第7天为59.26%（32例），第14天时总有效率升至87.04%（47例），第28天时总有效率升至96.30%（52例），均明显高于常规治疗组，差异有统计学意义（7 d u=3.6037，P<0.05；14 d u=4.1778，P<0.05；28 d χ2=8.0956，P<0.05）；见表1。

2.2 qod组与常规治疗组疗效比较

qod组的总有效率在第7天时为 31.25%（15例），第14天时总有效率升至68.75%（33例），均明显高于常规治疗组，但差异无统计学意义（7 d u=0.4843，P>0.05；14 d u=1.8755，P>0.05），第28天时总有效率升至93.75%（45例）， 明显高于常规治疗组，且差异有统计学意义（χ2=5.0747，P<0.05）；见表2。

2.3 qd组与qod组疗效比较

qd组的总有效率在第7天为59.26%（32例）、第14天为87.04%（47例），明显高于qod组的31.25%（15例）、68.75%（33例），差异有统计学意义（7 d u=2.8328，P<0.05；14 d u=2.2417，P<0.05）；但第28天qd组和qod组的总有效率分别为96.30%（52例）和93.75%（45例），无显著的统计学差异（χ2=0.3534，P>0.05）；见表3。而第28天时，qd组和qod组的总有效率无显著的统计学差异，而qd组鼠神经生长因子的应用是1次/d，qod组鼠神经生长因子的应用是1次/2 d，所以qod组治疗成本相对就更低。endprint

3 讨论

面神经是第7对脑神经，主要组成包括感觉、副交感及运动神经纤维，作用主要包括管理舌下味觉与面部表情运动，以及支配舌下腺、泪腺及下颌下腺分泌等。面神经核位于脑桥，分为上下两部分，上部分受双侧大脑皮质运动区的支配，并发出运动纤维支配同侧颜面上半部的肌肉，核的下半部分仅受对侧大脑皮质的支配，并发出运动纤维支配同侧颜面下半部的肌肉。所以周围性面神经麻痹时会同时影响面部上、下部区域[7]，表现为患侧面部肌肉出现麻木，眼裂扩大，口眼呈歪斜状，眼睑闭合不全或无法闭合，额纹及鼻唇沟变浅或消失，出现皱眉、蹙额、漱口漏水，进餐时食物残留，示齿、鼓颊等活动受限，舌前2/3 味觉减退或消失、听觉过敏等症状。目前特发性面神经麻痹的确切发病原因未明，可能与局部冷风吹袭、嗜神经病毒感染、糖尿病、自身免疫等因素有关，近几年一些学者也认为与遗传因素有关，但普遍认为跟面神经管是一个狭长的骨性管道的解剖结构密不可分，因为此处解剖部位表浅，当遭受局部冷风吹袭后易导致面神经微循环障碍，导致神经缺血、水肿而发生特发性面神经麻痹；或由于嗜神经病毒（如带状疱疹病毒）感染，使神经鞘膜发生炎症、水肿。在大部分面神经炎患儿中，发病前也有着凉、发热、感染或外伤等明确诱因，而且病情一般是在7～10 d内达到高峰[8]。其病理表现主要是面神经髓鞘肿胀、脱失，晚期可有不同程度的轴突变性[9]，胶质细胞增生，神经细胞的死亡，甚至表现为Wallerian变性和神经变性萎缩，因此急性期为特发性面神经麻痹的最佳治疗时期，早期积极治疗对症状恢复至关重要[10]。不同患者有不同的预后，目前认为影响其预后恢复的因素主要有年龄、症状轻重、合并疾病、治疗情况等，而患者性别、患病侧、发病季节等对疾病预后影响不大，临床上早期及时准确的诊断、正确的评估预后以及根据评估情况确定临床治疗方案对患者的完全恢复有重要意义[11]。2001 年美国神经病学会（American Academy of Neurology，AAN） 颁布类固醇、无环鸟苷以及外科方法治疗Bell 麻痹的临床指南[12]。2014年发表的指南推荐加强类固醇激素治疗特发性面神经麻痹[13]。目前国内外主要以激素、抗病毒、营养神经药物结合康复理疗的综合疗法。其中，神经营养因子家族在神经损伤的再生修复方面起着重要作用，而神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是神经营养因子家族中的一个典型代表，主导神经元的存活、分化及再生作用[14，15]。神经生长因子（NGF）与TrkA 跨膜受体结合后，通过PI3-Akt 和Ras-MAP 激酶途径促进神经突起的生长和存活[16]，同时促进中枢及外周神经系统的发育和分化，维持神经系统的正常功能，加快损伤后的修复。外源性NGF 可以保护感觉神经元，减轻伤害的程度，促进神经纤维再生，有助于神经功能的恢复，其被广泛应用于多种神经损伤的治疗中[17，18]。国内外学者通过对神经生长因子（NGF）的相关性研究，已经明确NGF可用于中枢神经病变、周围神经病变、周围神经损伤、面神经麻痹、视神经炎等的治疗[19]，其主要作用为维持神经细胞的生存，促进神经突起生长、加速髓鞘修复，促进病变的神经纤维愈合[20]。Chiaretti等[21]认为，神经生长因子修复面神经损伤的机制可能为结合神经膜细胞表面受体从而促进神经膜细胞增殖以加强髓鞘化，且神经生长因子能加强清除坏死髓鞘、减少髓鞘脱落从而促进损伤轴突修复。鼠神经生长因子（mNGF）是由小鼠的颌下腺提取纯化的神经生长因子，是一种神经生长调节因子，具有促进神经突起的生长、促进周围神经元的发育、分化、生长及功能表达[22]。国内外研究试验证明，mNGF 在治疗外展神经麻痹、视神经挫伤、急慢性特发性面神经麻痹、喉返神经损伤以及糖尿病引起的周围神经损害方面疗效显著[23-25]，其能降低动物神经的髓鞘肿胀发生率和降低变性神经纤维数量等作用，能帮助神经修复[26，27]。近年来的研究也发现mNGF 可用于神经系统的缺血、缺氧、功能障碍、糖尿病性神经病变、神经营养不良等治疗，特别在周围神经损伤的治疗中有很好的疗效[28]。但关于鼠神经生长因子qd和qod治疗特发性面神经麻痹的疗效差异的研究极少。

本研究结果显示在应用鼠神经生长因子治疗小儿特发性面神经麻痹过程中，临床采用qd组的总有效率在整个疗程中均明显高于常规治疗组，与陈荣浩[29]、许多[30]等的研究结果相同；采用qod治疗组的总有效率在治疗7 d及14 d时较常规治疗组高，虽無显著性差异，但有提高趋势，在治疗的第28天时总有效率明显高于常规治疗组，存在统计学差异。所以在儿童急性特发性面神经麻痹常规治疗的基础上加用鼠神经生长因子治疗，是可以有效促进神经修复功能，改善患儿的症状，提高有效率，提升生活质量，是值得推广的。但是鼠神经生长因子价格昂贵，用药后注射部位疼痛明显，易造成患儿剧烈哭闹，甚至拒绝用药，所以每天应用鼠神经生长因子不仅会加剧患儿及患儿父母的精神负担，还会加剧患儿父母的经济负担。本研究显示应用鼠神经生长因子治疗面神经麻痹时， qd的治疗频度与qod的治疗频度在治疗特发性面神经麻痹过程中，总有效率在治疗早期（7 d、14 d）是存在统计学差异的，但到28 d时两组的总有效率相比无显著性统计学差异，所以对于急于好转的患者及症状较重的患者，建议临床使用鼠神经生长因子qd治疗，对于症状较轻，患儿家庭经济条件差，患儿及家属心理承受能力强，没有严重影响患儿面部美观，没有造成患儿及家属极大心理负担的人群，建议鼠神经生长因子qod治疗。这样既减轻患儿及家长的经济负担及精神负担，又减少了鼠神经生长因子这么贵重药物的浪费，还减少了药物的不良反应及副作用。总之，鼠神经生长因子qod治疗小儿面神经麻痹，是临床值得推广的一种治疗方法。

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（收稿日期：2017-08-10）endprint