活体肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症3例报告及文献复习

周光鹏 朱志军，2 * 孙丽莹，2 魏 林，2 曲 伟，2 曾志贵，2 刘 颖，2 张 梁 何恩辉 檀玉乐，2 王 君，2

(1.首都医科大学附属北京友谊医院肝脏移植中心，北京 100050；2.国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京 100050)

·消化外科专题·

活体肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症3例报告及文献复习

周光鹏1朱志军1，2 *孙丽莹1，2魏 林1，2曲 伟1，2曾志贵1，2刘 颖1，2张 梁1何恩辉1檀玉乐1，2王 君1，2

(1.首都医科大学附属北京友谊医院肝脏移植中心，北京 100050；2.国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京 100050)

先天性高氨血症是一种较少见的先天性代谢异常疾病，是由尿素循环中所需6种酶的缺乏或2种跨膜转运载体缺陷导致的高氨血症。6种酶的缺乏所致的尿素循环障碍，临床上将其分为6种类型: N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症(N-acetylglutamate synthase deficiency,NAGSD)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症(carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency,CPS1D)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏症(argininosuccinate synthetase deficiency,ASSD)、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏症(argininosuccinate lyase deficiency,ASLD)、精氨酸酶1缺乏症(arginase 1 deficiency,ARG1D)。此外，转运载体异常亦会导致尿素循环障碍，包括高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征(hyperornithinemia hyperammonemia homocitrullinuria，HHH)和citrin缺陷病(citrin deficiency，CD)。

其中OTCD约占半数[1],OTCD是X连锁隐性遗传病,而其他类型高氨血症均为常染色体隐性遗传。该病常见于新生儿或婴儿,而儿童期或成年人起病少见,易误诊,预后差[2]。OTCD的治疗[3-4]以长期饮食疗法为主，低蛋白饮食是治疗的基础，可用药物建立代谢旁路以排出过多的氨，如精氨酸、苯甲酸钠和苯丁酸钠等。近些年来，肝脏移植开始逐渐被认为是一种可以根治性治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏所致高氨血症的方法[5]。

笔者回顾性分析2015年10月至2016年10月首都医科大学附属北京友谊医院收治的3例因鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏所致高氨血症行活体肝移植术患儿。探讨活体肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏所致高氨血症的临床疗效和预后。

1 临床资料

2015年10月至2016年10月在北京友谊医院肝脏移植中心进行活体肝移植术的3例鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患者的临床资料包括：性别、发病月龄、血氨峰值、移植月龄、移植时体质量、移植时身高、OTCD基因分析类型、供受者关系、供受者血型是否相符、移植物受体体质量比(graft recipient weight ratio,GRWR,一般要求范围是0.8%～4.0%)、手术时间、术后合并症及术后生长发育情况，分析活体肝移植对OTCD治疗的临床效果。

3例鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患儿均为女性，主要临床表现为间断呕吐、意识障碍、性格改变、生长发育受限。术前基因检测显示均为OTC基因杂合突变型；发病月龄分别为18.0、21.0、36.5个月，移植月龄分别为48.0、36.3、65.5个月；3例患儿中例1和例2已出现明显的肝功能损害，例3出现轻度的肝功能损害；患儿移植前血氨峰值分别为480、500、312 μmol/L(血氨正常范围：0～45 μmol/L)，其中例1和例3术前曾出现昏迷(表1)。

例1、例2、例3的肝脏供者分别是母亲、父亲、母亲，且都是ABO血型相符；移植物采用供者肝脏左外叶或左半肝，移植物质量分别为320、280、380 g，GRWR分别为2.00%、2.43%、2.11%；手术时间分别为350、345、375 min；术后免疫抑制方案均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙；根据FK506血药浓度调整他克莫司用量；术后监测肝功能、血氨浓度变化，超声监测移植肝血流情况。3例患儿术后恢复顺利，分别于术后22、28、13 d出院。术后随访时间分别为5.1、2.6、12.2个月；3例患儿术后均未出现合并症；例1目前4.4岁，身高98 cm，体质量18 kg；例2目前3.2岁，身高85 cm，体质量12.5 kg；例3目前6.5岁，身高119 cm，体质量19.5 kg，性格活泼。

表1 3例鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患儿临床特点Tab.1 Clinical characteristics of 3 recipients

LDLT：living donor liver transplantation；*donor with heterozygotes.

2 讨论

先天性高氨血症是一种较少见的先天性代谢异常疾病，是由于尿素合成的代谢异常，导致血氨增高，最终造成神经系统功能损害的疾病。大脑中的氨对神经系统有很强毒性，一般会被合成为谷氨酰胺以达到解毒目的。谷氨酰胺是由1分子的α-酮戊二酸结合2分子的氨所形成。当血氨浓度明显增高时，谷氨酰胺大量合成，导致大脑中的α-酮戊二酸被大量消耗。作为三羧酸循环的重要中间产物，α-酮戊二酸缺乏会导致三羧酸循环障碍，从而使神经系统能量代谢出现障碍。同时，谷氨酰胺在细胞内累积，使其渗透浓度增高，导致细胞水肿，出现脑水肿，严重时引发抽搐、颅内高压、脑疝，并最终导致死亡。

OTC是尿素循环关键酶之一，在尿素合成过程中催化鸟氨酸和氨基甲酰磷酸生成瓜氨酸。OTCD是由于OTC缺乏导致尿素合成中断,引起血氨增高[1]，是先天性尿素循环障碍中常见的类型，多为不完全性显性或隐性X连锁遗传病。在人群中的发病率为1∶14 000[1]，男性病情常较女性重。根据起病时间将OTCD分为2种类型: 新生儿急性起病型和新生儿后起病型(迟发型)。食欲不佳及呕吐是高氨血症最显著的首发表现，病情严重则可出现共济失调、癫、情绪不稳定、攻击性行为和智力低下等，甚至出现昏迷。OTCD临床表现复杂,不仅与原发病类型、酶缺陷程度有关,而且随着血氨浓度的增高，临床症状加重，血氨>100 μmol/L可表现为兴奋及行为异常，200 μmol/L左右可出现意识障碍和惊厥，>400 μmol/L可出现昏迷、呼吸困难，甚至猝死。

除了血氨增高及肝功能异常外，OTCD患者行血串联质谱分析有特征性的改变，主要表现为高鸟氨酸血症、低瓜氨酸血症、尿乳清酸增高。尿气相质谱分析可发现高乳清酸,尿乳清酸和尿嘧啶较稳定,可通过尿液排泄,因此常被作为诊断OTCD的分子标志[4]。

OTCD目前可以进行基因水平的诊断，该基因位于Xp21.1，已在人类OTC基因中发现了341处突变与疾病相关，OTC基因10个外显子和9个内含子都存在突变，而外显子1和2突变比例较高。42%致病性突变与急性新生儿高氨血症有关，21%存在于迟发型病例，37%存在于女性杂合子[6]。绝大多数新生儿型患者的突变涉及位于蛋白内部或活性位点的残基,而迟发型患者中的突变大多与远离活性位点或位于蛋白表面的残基有关，多为外显子突变。然而只有80%的患者有OTC基因的突变[6-7]。

OTCD的治疗以长期饮食疗法为主，低蛋白饮食是治疗的基础[3-4,8]。可用药物建立代谢旁路以排出过多的氨，如精氨酸、苯甲酸钠和苯丁酸钠等。治疗期间应避免应激反应和感染。急性高氨血症昏迷者需行血液透析或腹膜透析和静注降血氨药物，以尽快清除过多的血氨，研究[9-10]显示，血液净化可迅速降低血氨浓度。

虽然通过低蛋白饮食、药物治疗、血液净化等治疗可暂时有效地控制遗传代谢病所致的严重高氨血症，但高氨血症易复发。因此对先天性高氨血症患者在病情稳定后可考虑肝移植术[11]。但肝脏移植手术时机的选择目前尚无统一的观点。有些专家[5,12]认为由于高氨血症导致的神经系统损害是不可逆的，即使行肝移植术，术后部分受损的神经系统功能仍不能恢复正常。此外，长期的饮食控制会导致患儿生长缓慢，也不利于肝移植的预后[13]。在目前的临床实践中，主要是根据患者的临床症状以及疾病进程决定肝脏移植手术适应证和手术时机，主要包括是否存在药物无反应性的反复血氨升高、是否存在明显的生长迟缓、是否存在因严格饮食限制导致的生活质量下降以及是否存在影像学检查(如头颅核磁)提示的疾病进展等情况[5]。Campeau等[14]认为在出生后一年内进行的早期肝移植有着很好的预后。有文献[7,15]显示尿素循环障碍导致高氨血症的患儿肝移植术后1年、5年生存率分别为93.8%和90%，且患儿不需要饮食限制。Kasahara等[15]报道2005年11月至2010年5月期间，124名接受活体肝移植治疗的OTCD患儿术后总体患者和移植物存活率达91.0%。另有报道[16]显示因本病行肝移植后，所有患儿的高氨血症得到纠正，术后生活质量得到提高，部分患儿的神经系统症状得到改善，但与术前的状态密切相关。幼儿进行肝脏移植手术有着很高的风险，比如围术期管理，因此有学者主张在能较好地控制血氨的前提下，待患儿体质量增长到8 kg时再行肝移植治疗；若患儿出现急性肝衰竭或药物治疗降血氨效果不佳，应立即行肝脏移植术[5]。

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷所致高氨血症约占先天性高氨血症半数左右；血氨测定是发现尿素循环障碍的关键手段,对于原因不明的精神症状、急慢性脑病、癫痫患者应作为常规筛查项目,对高度怀疑的患者应反复检测。血尿有机酸质谱分析有助于高氨血症诊断,必要时需进行酶学诊断或基因分析。肝脏移植不仅能够彻底治疗先天性高氨血症，而且可大大改善患者的生活质量，并有利于其生长发育，已成为治疗先天性高氨血症最为有效的手段。然而，在某些情况下高氨血症导致的神经系统损伤即使在进行肝脏移植手术后似乎也并不能得到有效的改善，因此高氨血症初期的治疗比如低蛋白饮食、药物治疗等十分重要，并需要选择恰当的时机及早进行肝脏移植手术。

[1] Smith W,Kishnani P S,Lee B,et al.Urea cycle disorders: clinical presentation outside the new born period[J].Crit Care Clin,2005,21(4 Suppl):S9-17.

[2] Walker V.Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(9):823-835.

[3] Ensenauer R,Tuchman M,El-Youssef M,et al.Management and outcome of neonatal-onset ornithine transcarbamylase deficiency following liver transplantation at 60 days of life[J].Mol Genet Metab,2005,84(4):363-366.

[4] Aiuti A,Bachoud-Lévi A C,Blesch A,et al.Progress and prospects: gene therapy clinical trials(Part2)[J].Gene Ther,2007,14(22):1555-1563.

[5] Wakiya T，Sanada Y，Mizuta K，et al.Living donor liver transplantation for ornithine transcarbamylase deficiency[J].Pediatr Transplant，2011，15 (4):390-395.

[6] Arraz J A,Riudor E,Marco-Marin C,et al.Estimation of the total number of disease-causing mutations in ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency.Value of the OTC structure in predicting a mutation pathogenic potential[J].J Inherit Metab Dis,2007,30(2):217-226.

[7] Yamaguchi S,Brailey L L,Morizono H,et al.Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase(OTC)gene[J].Hum Mutat,2006,27(7):626-632.

[8] 杨艳玲.遗传性代谢病的治疗原则[J].中国实用儿科杂志,2004,19(10):580-583.

[9] Arbeiter A K，Kranz B，Wingen A M，et al.Continuous venovenous haemodialysis(CVVHD)and continuous peritoneal dialysis(CPD) in the acute management of 21 children with inborn errors of metabolism[J].Nephrol Dial Transplant，2010，5(4)：1257-1265.

[10] Spinale J M，Laskin B L，Sondheimer N，et al.High-dose continuous renal replacement therapy for neonatal hyperammonemia[J].Pediatr Nephrol，2013，28(6)：983-986.

[11] Häberle J，Boddaert N，Burlina A，et al.Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders[J].Orphanet J Rare Dis，2012，7：32.

[12] Wraith J E.Ornithine carbamoyltransferase deficiency[J].Arch Dis Child，2001，84(1): 84-88.

[13] McDiarmid S V，Merion R M，Dykstra D M,et al.Selection of pediatric candidates under the PELD system[J].Liver Transpl,2004，10(10 Suppl 2) : S23-30.

[14] Campeau P M,Pivalizza P J,Miller G,et al.Early orthotopicliver transplantation in urea cycle defects: follow up of adevelopmental outcome study[J].Mol Genet Metab,2010,100 Suppl 1:84-87.

[15] Kasahara M,Sakamoto S,Shigeta T,et al.Living-donor liver transplantation for carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency[J].Pediatr Transplant，2010，14(8):1036-1040.

[16] 李姗霓，马楠，孙超，等.儿童肝移植的主要适应证[J].实用器官移植电子杂志，2014，2(5)：310-316.

首发卫生发展科研专项(首发2016-1-2021)，北京市医院管理局“登峰”人才培养计划(DFL20150101)，北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人(2014-2-002)，北京市教育委员会科技发展计划重点项目(KZ201510025026)。This study was supported by Capital Special Program for Health Research and Development(2016-1-2021),Beijing Municipal Administration of Hospitals Ascent Plan (DFL20150101)，Beijing Health Bureau Fund for Distinguished Medicial Expert(2014-2-002),Scientific Research Key Program of Beijing Municipal Commission of Education(KZ201510025026)

*Corresponding author，E-mail：zhu-zhijun@outlook.com

时间：2017-12-13 21∶25

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2125.046.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.009]

2017-10-16)

编辑 孙超渊