表型正常假性甲状旁腺功能减退症一例并文献复习

魏伟平，方团育，全会标，陈道雄，陈开宁

(海南省人民医院内分泌科，海南 海口 570311)

表型正常假性甲状旁腺功能减退症一例并文献复习

魏伟平，方团育，全会标，陈道雄，陈开宁

(海南省人民医院内分泌科，海南 海口 570311)

假性甲状旁腺功能减退症；表型正常；文献复习

假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism，PHP)是一组罕见的由于外周靶器官对甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)抵抗而导致的遗传性疾病，临床表现多样，共同特征是具有甲旁减的生化改变(低血钙、高血磷)，但由于靶组织对PTH无反应，表现为PTH正常或升高，多数PHP患者有脸圆、身材矮粗、短指(趾)畸形(掌骨和跖骨短小)等Albright遗传性骨营养不良症(albright hereditary osteodystrophy，AHO)畸形表现，而表型正常的少见，本文介绍我科收治的一例表型正常的PHP患者，以提高临床医师对该病的认识，现报道如下：

1 病例简介

患者，男，19岁，学生，因“反复肢体抽搐、僵硬5年”于2017年2月13日收入海南省人民医院内分泌科。患者5年前开始无明显诱因出现肢体抽搐、僵硬，以右侧肢体明显，无头晕、乏力，无肌强直，症状间断出现，伴有肢端麻木，可自行缓解，未治疗，近2年发作次数较前减少。2个月余前患者活动时跌倒，伴四肢抽搐，无口吐白沫，无意识不清，在当地医院查头颅CT提示脑内广泛性钙化，为进一步诊治至我院门诊，检查提示：血钾 3.19 mmol/L、血钙 1.73 mmol/L(2.03～2.54 mmol/L)，甲状旁腺激素测定(发光法)：全型甲状旁腺素 236.60 pg/mL(参考值15～68.3 pg/mL)，头颅CT(见图1)：双侧小脑齿状核及双侧大脑半球多发对称性钙化灶，性质待定，甲状旁腺功能低下？血管病变？建议MRI检查，为进一步诊治收收入我科。起病后，患者睡眠差、多梦、无精神异常。患者既往体健，无食物及药物过敏史，无家族史。体格检查：生命体征平稳，发育正常，体型正常，智力正常，神志清楚，毛发分布正常，无全身浅表淋巴结未触及肿大。突眼征阴性，颈软，无抵抗，甲状腺未扪及肿大。心肺腹无异常，无趾指畸形，四肢肌力、肌张力正常。病理反射阴性。面神经叩击征阴性，束臂加压试验阳性。入院后完善相关辅助检查：血、粪便常规、尿常规、肝、肾功能正常，电解质：血钙 1.67 mmol/L(参考值2.03～2.54 mmol/L)、血磷 2.01 mmol/L(参考值0.9～1.34 mmol/L)，血镁、血钾、碱性磷酸酶正常，骨碱性磷酸酶为240 IU/L(正常值不超过200 IU/L，临界值200～250 IU/L)25-羟维生素D 26.4 ng/mL(参考值25～150 ng/mL)，全型甲状旁腺素231.10 pg/mL(参考值15～68.3 pg/mL)，性腺六项正常，皮质醇 330 nmol/L(08:00)，皮质醇＜22.07 nmol/L(00:00)，尿酸化功能：pH值6.72，促肾上腺皮质激素31.80 pg/mL(08:00)，促肾上腺皮质激素8.86 pg/mL(00:00)，血气分析：酸碱度7.37、剩余碱-2.80 mmol/L，24 h尿磷11.77 mmol/L，24 h尿肌酐 9590.0 μmol/L，24 h尿钙0.41 mmol/L，肾小管磷重新收率：97.24%(参考值85%～95%)。骨显像示：全身骨显像未见典型恶性肿瘤骨转移征象，建议定期复查。甲状旁腺显像示：未见甲状旁腺功能亢进影像改变。泌尿系彩超示：前列腺钙化斑。双肾、输尿管未见异常声像。双肾血供丰富。腹部、心脏彩超正常。心电图、脑电图正常。胸部+骨盆+腰椎+胸椎DR片示：胸椎未见异常。S1腰化、隐裂。考虑L5/S1椎间盘病变，建议进一步检查。骨盆、双髋关节未见异常。心肺未见异常。手正斜位片：双手骨质未见明显异常。头颅MRI：双侧丘脑、双侧基底节辐射冠区对称性异常信号，结合CT，考虑Fahr综合征或代谢性疾病(甲旁亢?)请结合临床实验室检查。广州金域假性甲旁减1a型GNAS基因测序结果：阴性。结合病史及实验室检查，后考虑诊断为：假性甲状旁腺机能减退症，给予10%葡萄糖酸钙10 mL静脉注射，口服碳酸钙1.5 g tid，骨化三醇胶丸0.25µg qd治疗，后症状改善出院，随访半年无抽搐发作。

图1 头颅CT提示双侧小脑齿状核及双侧大脑半球多发对称性钙化灶

2 讨 论

PHP是极少见的遗传性甲状旁腺疾病，表型正常的更为罕见，该病为常染色体显性或隐性疾病，与编码G蛋白α亚单位(Gsa)的基因GNAS失活性突变导致靶器官(骨和肾)对PTH不反应有关，女性多见，发病率为男性的2倍，多为母系突发传递发病，有家族聚集性，也可散发，2岁后出现症状多见，一般10岁后较明显，20岁以后发病者罕见，发病年龄平均8～9岁[1]。

PHP的病因为PTH受体或受体后缺陷，以至靶细胞(骨、肾)对PTH无反应或敏感性降低所致。甲状旁腺分泌的PTH与靶器官细胞上的受体结合，激活与受体耦联的鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)，进一步激活腺苷酸环化酶(AC)，AC在镁离子的帮助下，将ATP转化为cAMP，cAMP作为第二信使进一步激活蛋白激酶A，导致蛋白磷酸化，产生生物学效应，上述过程中任一个环节缺陷，都会造成靶器官对PTH抵抗，导致PHP，故一般认为PTH对靶器官的作用由cAMP(腺苷酸环化酶)调节，与鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)有关[2]。

根据靶细胞对PTH的反应性不同，PHP可以分为两种类型[3-4]：(1)Ⅰ型，由于靶器官细胞膜上PTH受体发生缺陷，不能与PTH结合，或虽结合但也不能激活腺苷酸环化酶(AC)，不能形成cAMP，故外源性PTH刺激后，检测尿cAMP和尿磷均无变化，而正常人尿cAMP可在注射后30 min升高50～100倍，尿磷排出量也可明显增加。根据患者症状、体征、分子缺陷等因素，PHPI型可进一步分为Ⅰa、Ⅰb和IⅠc三个亚型，其中常见的是PHPⅠa型，又称为Albright遗传性骨营养不良症，是PHP的主要类型，其发病机制是由于PTH的受体蛋白即GS蛋白a亚基活性下降，功能缺陷所致，该型患者通常有典型AHO的特殊体型(即AHO畸形)，血细胞Gsa活性降低，由于甲状腺激素和生长激素等均由G蛋白介导，Gsa活性下降可导致多发性内分泌缺陷，如性腺功能减退、促甲状腺素(TSH)抵抗、生长激素缺乏等，部分患者伴有智力低下。该型的分子病因为GNAS1基因突变，GNAS1基因主要编码Gsa蛋白质，是一种印记基因，由12个内含子和13个外显子组成，通过不同的启动子和共同的2～13号外显子转录、翻译产生多种基因产物[5]，近年来研究提示PHPⅠa型多有GNAS1基因1～13号外显子失活性突变[6]。Ⅰb型表现为对PTH的抵抗，其GSa蛋白活性通常是正常的，通常无AHO畸形，部分患者骨组织可对PTH仍有反应，骨吸收常可增加．严重时可导致骨质疏松及纤维性骨炎，常见无多发性内分泌缺陷，多为散发，也有家族性，发病机制尚不清楚，有文献报道是因为GNASl基因启动子区3个差异甲基化区域(DMR)的异常甲基化所致[7-8]。ⅠC型极少见，其Gsa活性正常，具有AHO畸形和多发激素抵抗，分子机制不明，可能与腺苷酸环化酶的催化单位异常有关，目前认为可能与GNAS1基因无关[2]。(2)PHPⅡ型存在受体后缺陷，靶细胞对cAMP无反应，导致PTH与受体结合后无法发挥其生理效应，故外源性PTH刺激后，检测尿cAMP升高，但尿磷无变化，可用于Ⅰ型和Ⅱ型PHP的鉴别。一般认为PHPⅡ型无AHO畸形，仅表现为PTH抵抗，不具有明确的遗传和家族基础，可能为AHO的一种亚型，部分患者有PTH受体多态性[2]。另外还存在一种特殊类型即假一假性甲状旁腺功能减退症(PPHP)，存在AHO畸形，但不伴PTH抵抗和多发内分泌缺陷，血生化正常，其分子机制为GSa活性下降或GNAS1突变[3-4]。

PHP多为儿童时期起病，临床表现主要与PTH抵抗导致的低钙、高磷血症有关[9]，血钙水平轻度降低时，可出现感觉异常，表现为口周或肢端麻木和刺痛，常不引起注意，当血钙降低到一定程度时，表现为典型的手足抽搐(血清钙一般＜2 mmol/L)症状，甚至出现癫痫样发作，导致意识丧失、昏迷等，临床上常为患者就诊的首发及主要症状，易误诊为特发性癫痫，因此，对于以癫痫样发作临床表现者，接诊医师除常规行脑电图、CT等检查外，还应行血钙磷检测，若出现血钙降低、血磷升高，则需进一步完善PTH等检查。病情较轻者，一般不自行发作手足抽搐，可通过面神经叩击征试验(Chvostek征)，束臂加压试验(Trousseau征)诱发。有些轻症或久病患者主要表现为头痛、焦虑、烦躁等精神症状，有时可误诊为癔症，需注意鉴别。长期低血钙导致白内障、晶状体浑浊亦常见，严重时影响视力。除上述甲状旁腺功能减退的症状之外，PHP大多伴有发育异常、智力发育障碍及AHO躯体畸形(圆脸、颈短、身材粗矮、短趾、短指等)。PHP的生化特点表现为低血钙、高血磷，低尿钙、尿磷，计算肾小管磷的重吸收率明显升高，由于靶器官对PTH不反应，故低血钙反馈刺激甲状旁腺过度合成分泌PTH，故血PTH不降低反而升高，这也是该病与甲状旁腺功能减退症的主要鉴别依据。碱性磷酸酶(ALP)通常正常，但Ⅰb型患者ALP可升高，考虑与该型患者骨组织对升高的PTH仍有反应有关[10]。其他检查中，心电图常有QT间期延长、T波低平等非特异性改变，X线骨骼照片可见第4第5掌(趾)骨较粗短、锁骨增宽、前臂骨弯曲等异常表现。长期高磷可导致脑内、软组织等处钙离子沉积，出现转移性钙化，故头颅CT可见颅内钙化，尤其是基底核区，钙化特点为双侧、对称、多发，出现较早，可能是癫痫的重要原因，也是其特征性表现，故部分患者脑电图也可有损害表现。本病例患者有PTH抵抗的临床表现和生化异常，如反复发生肢体僵硬、手足抽搐、高血钙、低血磷、肾小管磷的重吸收率明显升高，而血PTH浓度升高，同时颅脑CT检查提示双侧小脑齿状核及双侧大脑半球多发对称性钙化灶，可诊断为PHP，可进一步行PTH兴奋试验对其进行分型，即给予外源性PTH，检测尿cAMP、尿磷，若尿cAMP增加，尿磷不增加，则考虑为Ⅱ型；尿cAMP、尿磷均不增加，则考虑为Ⅰ型。由于实验室无法检测尿cAMP，故无法进行PTH兴奋试验，从已有检查结果及病史来看，由于患者无典型的AHO体征，基因检测已排除Ⅰa型，故分型上考虑为Ⅰb型或Ⅱ型可能性大，结合患者骨ALP升高，提示其骨组织对PTH仍有反应，考虑Ⅰb型的可能性更大，若有条件行PTH兴奋试验、GSa活性检测或GNAS1基因检测，即可进一步明确分型。

PHP目前尚不能根治，其治疗类似于特发性甲旁减，主要目标是控制病情，缓解症状，急性低血钙时，患者表现为手足抽搐，喉痉挛，甚至癫痫大发作，需要静脉补充钙剂，可使用10%葡萄糖酸钙10～20 mL静脉推注，1～2 h后重复给药，若症状难以缓解，可考虑持续静脉滴注治疗，10%葡萄糖酸钙溶液100 mL用生理盐水或葡萄糖液稀释后使用，速度为每小时不超过元素钙4 mg/kg体重，同时密切监测血钙，避免高血钙发生，3周内服用洋地黄制剂患者慎用[10]。慢性低血钙患者主要采用维生索D及钙剂，使血钙接近正常、血磷下降，防止四肢抽搐与异位钙化，血生化指标纠正后，PTH代偿性分泌增加也可得到纠正，只是维生素D及钙剂使用量通常比特发性甲旁减低，由于个体反应的差异性，必须确定每个患者的最佳治疗方案，以维持正常的血钙值及尿钙，但因尿磷排泄障碍，应避免过多奶制品、肉、豆制品等高磷食物的摄入，避免导致高磷血症加重异位钙化。另外由于1a羟化酶的作用依赖于PTH，当PTH抵抗时，维生素D只能转化为25-(OH)D3，因此，使用骨化三醇治疗的效果要更优于维生素D，对于低钙血症需终生治疗，临床上应早期诊断、及时治疗，以防止不可逆的病理损害，PPHP无需特殊治疗，只需随访血钙变化即可[10]。

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1003—6350（2017）22—3769—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.22.054

魏伟平。E-mail：410233661@qq.com

2017-06-05)