糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症并发肺孢子菌肺炎一例

郑彩凤，涂传清，黄灿，黎建云，王典文，张旭艳，邹玲丽，赵盟

(1.广东医科大学，广东 湛江 524023；2.深圳市宝安区人民医院血液内科，广东 深圳 518000)

糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症并发肺孢子菌肺炎一例

郑彩凤1，涂传清2，黄灿2，黎建云2，王典文2，张旭艳2，邹玲丽2，赵盟2

(1.广东医科大学，广东 湛江 524023；2.深圳市宝安区人民医院血液内科，广东 深圳 518000)

糖皮质激素；利妥昔单抗；免疫性血小板减少症；肺孢子菌肺炎

近年免疫抑制剂诱导的非HIV感染相关卡氏肺孢子菌肺炎(非HIV-PCP)逐渐增多，起病隐匿，症状不典型，进展快、病情重、病死率高，早期易被误诊误治。现报告一例糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症并发肺孢子菌肺炎，以引起临床注意。

1 病例简介

患者，女，37岁，因“双下肢皮肤瘀点瘀斑2 d”于2015年10月8日入院。查体：躯干及四肢皮肤可见密集瘀点、瘀斑。白细胞(WBC)9.88×109/L，中性粒细胞(NEU)9.44×109/L，血红蛋白(Hb)116 g/L，血小板(PLT)3×109/L；骨髓增生活跃，巨核细胞增生显著并伴成熟障碍；骨髓活检：巨核细胞增生性血小板减少症；自身免疫性疾病相关检查阴性。诊断为原发性免疫性血小板性减少症(primary immune thrombocytopenia，ITP)。2015年10月8～12日予甲强龙500 mg+免疫球蛋白20 g qd×5 d冲击治疗，2015年10月13日复查PLT 4×109/L，四肢皮肤瘀点、瘀斑无好转，并出现口腔血泡、月经量多、肉眼血尿。改用甲泼尼龙40 mg qd+环孢素100 mg q12 h治疗。2015年10月15日血小板为5×109/L，外周血淋巴亚群示B细胞占42.0%，加用小剂量利妥昔单抗(100 mg qw×4次)。2015年10月25日PLT 48×109/L，皮肤及黏膜出血基本消失。2015年10月29日PLT升至149×109/L出院，出院后继续甲泼尼龙10 mg qd+环孢素75 mg q12 h维持治疗，2015年11月5日复查PLT正常，淋巴细胞亚群：B细胞为0。

同年12月18日患者出现发热，体温38.0℃，偶咳嗽、咳痰，无畏寒、寒战。外院CT示双肺弥漫性模糊影，予头孢类抗感染无好转，并出现活动后气促、胸闷。同年12月23日再次收入我院。查体：呼吸40～50次/min，心率115次/min，血氧饱和度90%。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。动脉血气分析PaO283 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，吸室内空气；胸部CT：双肺透亮度减低伴弥漫性磨玻璃样改变(图1)；C-反应蛋白(CRP)＞200 mg/L，血沉65 mm/h，G试验(+)，淋巴细胞亚群B细胞为0.3%，降钙素原检测(PCT)、结核感染T细胞检测(T-spot)、GM试验、病毒系列相关检查均阴性；多次血培养、真菌培养、痰涂片均阴性。予头孢哌酮钠舒巴坦钠、卡泊芬净、阿昔洛韦联合抗感染无好转。同年12月25日患者呼吸困难、低氧血症加重，高流量面罩吸氧状况下PaO261 mmHg。予气管插管呼吸机辅助通气，并转入ICU。诊断卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)，予复方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ)1.6 g q8 h及卡泊芬净50 mg qd抗PCP，甲强龙40 mg bid(5 d后减量40 mg qd)减轻肺部炎症渗出，治疗2周后呼吸困难、氧合逐渐改善并成功撤机拔管。2016年1月10日复查CT双肺病灶密度较前增高(图1)，考虑PCP进展形成网格部分实变、纤维化，但患者呼吸困难逐渐改善，证明诊断与治疗方案有效，甲强龙再次加量为40 mg bid，5 d后逐渐减量，1个月内激素逐渐减停，病情稳定出院，出院后继续口服TMP-SMZ 0.8 g bid。2016年4月23日复查胸部CT肺部感染病灶基本吸收(图1)。

图1 抗PCP治疗前后胸部CT改变

2 讨 论

在免疫功能低下人群中PCP是潜在可能危及生命的感染，分为HIV感染相关PCP(HIV-PCP)和非HIV-PCP，后者化学预防率低、治疗效果差而有更高的发病率及死亡率。非HIV-PCP好发于血液肿瘤、器官移植、自身免疫性疾病及先天性免疫缺陷者。其中大量糖皮质激素是非HIV-PCP最常见的危险因素，环孢素、妥昔单抗等及其他免疫抑制剂增加PCP风险也有报道[1-2]。Jiang等[3]Mata分析总结了7篇2014年后发表的队列研究包含1 919例患者，得出利妥昔单抗增加PCP风险比为3.5倍(P=0.001)，认为利妥昔单抗清除B淋巴细胞，进而导致PCP易感。

非HIV-PCP起病隐匿，通常表现为发热及干咳，严重低氧血症部分患者症状轻微不典型，易误诊和漏诊。胸部CT表现为双肺弥漫性磨玻璃样改变或双肺间质浸润，PCP实验室检查方法包括痰或肺泡灌洗液(BAL)涂片找囊虫、PCR，血清G试验(1→3-β-D葡聚糖试验)及肺组织活检等[1-2]。TMP-SMZ为PCP治疗首选，怀疑PCP即可用药不必等确诊。卡泊芬净、喷他脒等为二线治疗。PCP急性期应用糖皮质激素有利于对抗非特异性炎症，减少肺内渗出。本例先后使用糖皮质激素、环孢素及小剂量利妥昔单抗，增加肺孢子菌感染风险，临床表现发热、偶有咳嗽、严重低氧血症，G试验阳性、胸部CR双肺弥漫性磨玻璃影及抗PCP治疗效果显著，临床诊断PCP明确。虽然PCP确诊有赖于病原学阳性结果，但首先本例患者痰少，其次支气管肺泡灌洗及支气管镜活检为侵入性操作耗时长，患者病情重难以耐受，最后非HIV-PCP体内病原菌载量低，且病原体无法体外培养，可能导致假阴性。因此，患者诊断依靠临床、影像学检查及实验室检查综合判断[2]。

含糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗诱发非HIV-PCP常见于血液肿瘤，发生于ITP患者少见，考虑可能与短期内使用多种免疫抑制剂严重抑制患者免疫系统有关。因此，ITP患者接受含多种免疫抑制剂出现发热、咳嗽、进行性呼吸困难、低氧血症时应警惕PCP，可常规使用免疫球蛋白及TMP-SMZ预防[1，3]。

[1]Calerobemal ML,Martingarrido I,Donazarezcurra M,et al.Intermittent courses of corticosteroids also present a risk for pneumocystis pneumonia in non-HIV patients[J].Can Respir J,2016,2016(3):1-7.

[2] Sokulska M,Kicia M,Wesolowaka M,et al.Pneumocystis jirvecii-from a commensal to pathogen:clinical and diagnostic review[J].Parasitol Res,2015,114(10):3577-3585.

[3]Jiang X,Mei X,Feng D,et al.Prophylaxis and treatment of pneumocystis jiroveci pneumonia in lymphoma patients subjected to rituximab-contained therapy:a systemic review and meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(4):e0122171.

R558+.2

D

1003—6350（2017）22—3768—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.22.053

涂传清。E-mail：sztchq@163.com

2017-05-28)