艾地苯醌对脑出血后疲劳的治疗作用

李隆龄 王蓉 王凤 陈中杰 阳清伟

艾地苯醌对脑出血后疲劳的治疗作用

李隆龄 王蓉 王凤 陈中杰 阳清伟

目的脑出血后疲劳很常见，会降低脑出血后生活质量。现将艾地苯醌对脑出血后疲劳的治疗作用做一初步探讨。方法试验为随机、双盲和安慰剂对照。纳入脑出血患者用90 mg艾地苯醌或安慰剂治疗90天，评估入院时、30天、90天和180天疲劳水平、神经功能、残障水平、焦虑和抑郁状态、嗜睡状态。主要终点是180天疲劳状态。结果241例脑出血患者完成了试验和随访，艾地苯醌治疗131例。相比对照组，180天艾地苯醌组的患者疲劳水平下降（P＜0．05），90天、180天焦虑、抑郁发生率更低（P＜0．05），30天、90天、180天嗜睡程度降低（P＜0．05）。结论艾地苯醌缓解脑出血后疲劳，此治疗效果独立于焦虑、抑郁、残障的改善。

脑出血；疲劳；艾地苯醌；康复

疲劳通常指运动状态或静息状态下，人体缺少活动的意愿和运动的能力，或者需要额外休息的一种症状。有统计发现，高达23%～53%的卒中幸存者存在疲劳现象[1]。这种特殊疲劳状态称作卒中后疲劳（Poststroke fatigue）。Mead G等人认为，不同于普通疲劳状态，卒中后疲劳与运动没有必然关联，给予充分休息不能缓解，并且不能用患者心情、运动能力来解释[2]。卒中后疲劳的治疗在国内研究不多，现将艾地苯醌在脑出血后疲劳的治疗作用做一初步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2015年11月—2016年11月在厦门大学附属中山医院神经内科就诊的48 h内新发脑出血患者，登记年龄、性别、病史、使用美国国立医学院卒中健康评分（NIHSS）和格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分评估入院时患者神经功能缺损，改良残障量表（mRS）评估残障水平。脑出血诊断遵循相关国际指南[3]。纳入标准：（1）48 h内新发脑出血；（2）年龄18～80岁；（4）入院mRS≤3分，入院1≤NIHSS≤25分，入院GCS≥13分；（5）患者或法定代理人签署知情同意书；（6）排除需要手术治疗的脑出血、脑室出血、血管畸形、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、混合性脑卒中、脑外伤、心肺肝肾功能衰竭、休克、合并癫痫、精神疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、严重消化系统疾病、妊娠或者哺乳期妇女、对胞磷胆碱钠片或艾地苯醌片过敏的患者。按入院先后顺序随机分配进入研究组和对照组。共纳入241例患者，并完成随访。其中研究组131例，平均年龄（56.7±10.2）岁，男性占59.2%，入院NIHSS（7.2±2.4）分，入院mRS（2.1±0.7）分。对照组110例，平均年龄（54.6±9.3）岁，男性占53.7%，入院NIHSS（6.9±3.1）分，入院mRS（1.9±1.1）分。两组患者入院各项资料相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

纳入患者基础治疗均遵循相关国际指南[3]。研究组和对照组均给予胞磷胆碱钠片（福建省闽东力捷迅药业有限公司，国药准字H20100008），0.2 g/次，口服，每日3次。对照组在此基础上添加安慰剂，研究组在此基础上加用艾地苯醌片（齐鲁制药有限公司，国药准字H10970137），30 mg/次，口服，每日3次。两组均连续治疗90天。

1.3 观察指标

1.3.1 NIHSS 评估入院、30天、90天、180天神经功能。

1.3.2 mRS评分 评估入院、30天、90天、180天残障情况

1.3.3 院内焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale HADS） 评估入院、30天、90天、180天焦虑抑郁水平。自我报告问卷有7个焦虑项目（我感到紧张或结束了；我会感到一种吓人的感觉，好像坏事就要发生了；令人担忧的想法贯穿我的脑海；我可以放心，可以放松身心；我在肚子里有一种吓人的感觉，像虫一样；我感到不安，必须要走了；我突然感到恐慌），7个抑郁项目（我仍然喜欢以前喜欢的东西；我可以笑，看到事情有趣的一面；我感到开朗；我觉得我已经放慢了速度；我对我的相貌失去了兴趣；我期待我要享受的东西；我可以享受一本好书或收音机或电视节目）。每个项目分4种状态，包含“从不”（1分）、“有时”（2分）、“较频繁”（3分）、“经常”（4分）。加分得出焦虑和抑郁症总分。两个量表有一个以上大于11分记录为阳性[4]。

1.3.4 Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale ESS） 评估入院、30天、90天、180天嗜睡状态使用本量表评价白天嗜睡程度，假设的8种场景：坐着阅读书刊时；看电视时；在沉闷公共场所坐着不动时（如剧场、开会）；连续乘坐汽车1 h无间断；下午躺下休息时；坐着与人谈话时；未饮酒午餐后安静地坐着；遇到堵车时停车的几分钟里。不会瞌睡（0分），瞌睡可能很小（1分），瞌睡可能中等（2分），很可能瞌睡（3分），相加得到嗜睡总分[5]。

1.3.5 疲劳评定量表（Fatigue Assessment Scale FAS） 评估入院、30天、90天、180天疲劳情况脑出血后疲劳的诊断标准是脑出血后有疲乏、无力感或者需要持续休息，这一系列感觉每天出现的时间段不小于每天觉醒时间段的50%，或者在过去1月中至少2周以上出现时间段不小于觉醒时间段的50%。疲劳使用疲劳评定量表评估。此量表为自我报告，有10个判断性陈述，包含“我被疲劳困扰”“我容易很快乏力”“我每天干不了太多事”“我每天生活精力都不充沛”“我体力已经耗尽”“我感到开始做事有困难”“我难以清晰思考”“我没有做事情的欲望”“我脑力已经耗尽”“我做事时不易集中精力”。每项项目分5种状态：“从不”（1分）、“有时”（2分）、“较频繁”（3分）、“经常”（4分）、“总是”（4分）。累加评分算出总疲劳得分[2]。

1.4 统计学方法

本研究数据均使用IBMSPSS 20.0统计软件分析处理。计量数据采用 （±s） 表示，比较使用非参数Mann-WhitneyU检验，计数数据采用（n，%）表示，比较使用χ2检验。P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

两组神经功能情况对比，入院时两组NIHSS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。和治疗前相比，治疗后两组的NIHSS均降低，但治疗后各时间点降低程度对比差异无统计学意义（P＞0.05）。两组残障情况对比，入院时两组mRS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。和治疗前相比，治疗后两组的mRS均降低，但治疗后各时间点降低程度差异无统计学意义（P＞0.05）。两组焦虑/抑郁状态对比，入院时两组HADS评分阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）。和治疗前相比，治疗后各时间点两组HADS阳性率均降低，30天两组HADS阳性率降低差异无统计学意义（P＞0.05），90天、180天时间点研究组HADS阳性率降低更多，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组嗜睡状态对比，入院时两组ESS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。和治疗前相比，治疗后各时间点两组ESS均降低。相比对照组，治疗后各时间点研究组降低更多，差异有统计学意义（P＜0.05）。

两组疲劳状态对比，入院时两组FAS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。和治疗前相比，治疗后各时间点两组的FAS均降低。相比对照组，研究组降低更多，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

3 讨论

目前卒中后疲劳治疗研究不多[6]：总体以非药物治疗为主，改变社交环境，物理治疗、作业治疗对卒中后疲劳有效。小规模研究发现莫达非尼可缓脑干卒中后疲劳，但后续研究没有继续支持这一结论。多巴胺D2受体和5羟色胺受体部分激动剂OSU6162在小规模临床研究中发现治疗有效，安全性良好。中医黄芪也被发现有一定效果。氟西汀、度罗西汀、西酞普兰、舍曲林等SSRI类药物对卒中后疲劳无治疗效果。维生素B类药物有部分研究证实可能对腔隙性脑梗死后疲劳有效。在俄罗斯，辅酶Q10和艾地苯醌被观察到可能缓解卒中后疲劳，但无随机对照试验支持。

表1 两组入院、30天、90天、180天各项资料对比

本研究发现艾地苯醌可以有效缓解脑出血后疲劳。其机制与可能有以下几个方面。

第一，卒中后疲劳和卒中后脑组织损伤直接相关。氧化应激反应、细胞能量代谢障碍是卒中后脑组织损伤的关键机制。艾地苯醌是一种合成醌，和辅酶Q10药理作用相似，但抗氧化效果更强。艾地苯醌作为线粒体电子传递链中的转运蛋白，增加作为细胞主要能量来源的三磷酸腺苷（ATP）的产生，抑制脂肪过氧化物形成，减弱细胞内谷胱甘肽消耗引起的原代皮质神经元和神经干细胞的氧化损伤[7]。口服艾地苯醌可以有效透过血脑屏障，降低AMPA谷氨酸受体激活导致的神经元凋亡[8]。艾地苯醌可以通过保护脑组织，降低脑出血后疲劳。但研究中神经功能的康复和疲劳的缓解并不同步，说明艾地苯醌的脑保护作用并不在于单纯运动功能恢复范围。

第二，艾地苯醌对抗氧化应激可以减少炎症因子释放。既往研究发现卒中后炎症状态对疲劳也有影响。炎症因子肿瘤坏死因子α、白介素1β、C反应蛋白都和卒中后疲劳相关[9]。有研究表明，口服艾地苯醌可以有效降低体内炎症因子[7]。降低脑出血后炎症因子释放对缓解疲劳可能有正面作用。

第三，抑郁症和焦虑症多和卒中后疲劳并存[6]。研究发现艾地苯醌缓解脑出血后所有时间段的疲劳，但不能改善患者所有时间段抑郁、焦虑状态，提示它缓解脑出血后疲劳作用可能独立于抗焦虑抑郁作用。

第四，Barbour VL等人发现睡眠紊乱是卒中后疲劳的独立危险因素。他们发现夜间反复惊醒的卒中患者会出现白天注意力、活动兴趣下降，睡眠环境较差也会降低卒中患者白天生活、工作能力，而改善睡眠环境，提高睡眠质量可以减少卒中后疲劳的发生[10]。研究中，艾地苯醌有效减少了脑出血后30天、90天、180天的日间嗜睡症状，改善睡眠质量，同时观察到疲劳的缓解，说明改善睡眠节律可能是艾地苯醌减少脑出血后疲劳的机制之一。

综上所述，艾地苯醌治疗可减少脑出血后疲劳发生，同时改善患者白日嗜睡症状。这种治疗作用独立于神经功能改善作用之外，也独立于焦虑抑郁状态的改善作用之外。

[1] Tang WK，Liu XX，Chen YK，et al． Cerebral microbleeds and fatigue in stroke[J]． Eur Neurol，2014，71（5-6）：213-216．

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[10] Barbour VL, Mead GE． Fatigue after Stroke：The Patient’s Perspective[J]． Stroke Res Treat． 2012（2012）：863031．

The Effect of Idebenonerelieves on Fatigue After Intracerebral Hemorrhage

LI Longling WANG Rong WANG Feng CHEN Zhongjie YANG Qingwei Department of Neurology, Zhongshan Hospital Xiamen University, Xiamen Fujian 361004, China

ObjectiveFatigue is common and it reduces quality of life after intracerebral hemorrhage. This trial is to investigate the treatment of fatigue after intracerebral hemorrhage with idebenone.MethodsThe trial was randomized, double-blinded, and placebo-controlled. Patients with acute intracerebral hemorrhage were treated with 90 mg idebenone or placebo for 90 days. FAS, NIHSS, mRS, HADS and ESS assessments were done at inclusion, 30, 90 and 180 days. The primary end point was fatigue at 180 days measured by FAS.Results241 patients had been followe dupcompletely. 131 patients were treated with idebenone. Compared with the control group, idebenonedecreased fatigue at 180 days significantly. In addition, idebenone group obtained better scores on the FAS (P ＜ 0.05) after 30 and 90 days, reduced HADS scores (P ＜ 0.05) after 90 and 180 days,and significant decreased ESS scores (P ＜ 0.05) after 30, 90 and 180 days.ConclusionIdebenonerelieves fatigue after intracerebral hemorrhage. The treatment effectis independent of the improvement of anxiety, depression and disability levels.

intracerebral hemorrhage; fatigue; idebenone; rehabilitation

R971

A

1674-9316（2017）26-0076-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．26．040

厦门大学附属中山医院神经内科，福建 厦门 361004