不同剂量单唾液酸四己糖神经节苷脂对脑出血微创抽吸术后患者神经功能的影响

裴宇恒，韩彦青，李东芳，冯鹏，薛国芳，连霞，李光来，谭杰

(1.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001)

临床医学

不同剂量单唾液酸四己糖神经节苷脂对脑出血微创抽吸术后患者神经功能的影响

裴宇恒1，韩彦青1，李东芳1，冯鹏1，薛国芳1，连霞1，李光来1，谭杰2

(1.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001)

目的：探讨微创穿刺粉碎清除术后7 d连续血肿腔内注射不同剂量单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)对脑出血患者神经功能及脑组织神经元结构的影响。方法：根据入选条件选取应用微创穿刺粉碎清除术治疗的严重颅内血肿患者18 例作为观察组、5 例作为对照组。根据复查CT结果，血肿基本清除后，将观察组分为2 mg/kg(A组)、0.8 mg/kg(B组)、0.32 mg/kg(C组)3个亚组，每组6 例，连续7 d，血肿腔内分别注入不同剂量的GM1，对照组5 例(D组)给予0.9%生理盐水。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准、临床神经功能缺损程度(ESS)评分标准以及临床疗效评价标准评价治疗效果。观察注药前及注药后不同时间段神经功能缺损程度评分的变化。抽吸最后一次液化部分血肿分离脑组织后拔针，将脑组织染色，透射电镜下观察脑组织超微结构的变化。结果：A、B、C组注药3 d、4 d后NIHSS评分降低相对明显，其中B组的NIHSS评分降低最为明显。观察组ESS评分高于对照组，其中B组的ESS评分变化最大。治疗7 d后观察组总有效率为72.22%，对照组为20.00%，观察组总有效率优于对照组。结论：全身应用神经节苷脂GM1和脑内局部应用相比，脑内局部用药疗效明显提高，但局部用药量增加并未出现疗效增强，提示局部用药量与神经功能恢复并不是正相关关系。

微创穿刺粉碎清除术；单唾液酸四己糖神经节苷脂；美国国立卫生研究院卒中量表；临床神经功能缺损程度评分标准

高血压脑出血病情发展迅速，救治困难，由于急性期占位效应所产生的脑水肿和颅内压增高，导致高病死率、高致残率。传统的治疗手段主要有积极的降颅压，保护血肿周围脑组织，控制血压以及防治各种并发症等措施。但这些手段的治疗效果并不令人满意。单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)是发现已久且被公认的神经保护药物，许多实验已证实其对中枢神经系统和周围神经系统等多种疾病的疗效。本研究拟观察微创穿刺粉碎清除术后7 d，连续血肿腔内注射不同剂量GM1对脑出血患者神经功能及脑组织神经元结构的影响，为脑出血微创抽吸术联合血肿腔应用GM1治疗脑出血提供进一步的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月—2016年12月应用微创穿刺粉碎清除术治疗的严重颅内血肿患者23 例，其中男12 例，女11 例；平均年龄64 岁；既往史有高血压病17 例，糖尿病11 例，冠心病12 例；23 例均有不同程度意识障碍，浅昏迷7 例，中度昏迷10 例，重度昏迷6 例。所有病例均经头颅CT扫描证实，血肿位于基底节区16 例，脑叶部位2 例，丘脑出血5 例，其中破入脑室10 例。所有病例均有脑室受压，中线移位。出血量按多田氏公式计算，60～80 mL19 例，90～110 mL4 例；发病后6～24 h行微创手术14 例，24～72 h 9 例。

1.2 方法

使用颅内血肿粉碎穿刺针(北京万特福科技有限责任公司生产)，依据CT定位，穿刺针穿入血肿中心，轻轻抽吸血肿，血肿粉碎液化每天反复进行3 次，根据复查CT结果血肿基本清除后，连续7 d血肿腔内分别注入GM1(山东齐鲁制药厂)2 mg/kg(A组)、0.8 mg/kg(B组)、0.32 mg/kg(C组)，每组6 例，对照组5 例(D组)给予0.9%生理盐水。术后两组常规使用抗生素及静脉点滴神经节苷脂。

1.3 疗效评分标准

采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准和脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(ESS)及临床疗效评定标准进行评分。观察记录注药前及注药后30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h 、1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d、7 d评分及临床疗效的变化。抽吸最后一次液化部分血肿分离脑组织后拔针，将脑组织染色，透射电镜下观察脑组织超微结构的变化。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 采用NIHSS评分评估患者治疗后不同时间段的疗效

血肿腔内注药后观察组(A、B、C组)患者NIHSS评分均有不同程度的降低，对照组(D组)则无显著变化，与对照组相比，A、B、C组注药3 d、4 d后NIHSS评分降低相对明显，其中B组的NIHSS评分降低最为明显。差异具有统计学意义(P<0.05)，注药5 d～7 d后NIHSS评分变化不大(P>0.05)，观察各组间比较显示差异无统计学意义(见表1)。

2.2 按ESS评分标准评估患者治疗后不同时间段的疗效

A、B、C组均有不同程度的变化，观察组ESS评分高于对照组，其中B组的ESS评分变化最大，与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组各组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

2.3 各组患者治疗7 d后的疗效比较

观察组各组间疗效比较，差异无统计学意义，(P>0.05)。B组与D组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组总有效率为72.22%，对照组为20.00%，观察组总有效率优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(见表3，表4)。

表1 不同时间段各组脑出血患者NIHSS评分比较分

表2 不同时间段各组脑出血患者ESS评分比较分

表3 各组脑出血患者临床疗效比较

表4 脑出血患者临床疗效比较

肉眼观察各组脑组织均无明显改变。光镜下显示如下。A组：脑神经元和神经纤维数量正常，神经纤维轻度水肿。B组：神经纤维可见轻度水肿，神经元数量和形态基本正常。C组：神经纤维水肿伴神经元轻度肿胀。D组：神经纤维明显水肿，神经元数量减少、体积变小。电镜下显示如下。A组：大脑神经元核膜完整、线粒体轻度肿胀、胶质细胞数目有所减少。B组：大脑神经元核膜结构清晰、线粒体发育良好、胶质细胞排列整齐。C组：神经元内粗面内质网和游离核蛋白体丰富，微丝数量减少，线粒体肿胀、嵴絮状变。D组：神经元体积明显变小，线粒体嵴断裂，游离核蛋白体消失，核内染色体斑块状分布。

3 讨 论

脑出血发病早期，血管破裂对周围组织产生切割、戳刺，血肿形成后对脑组织、神经、血管产生直接爆发性挤压、撕裂性破坏[1]，引起头痛、呕吐、意识障碍等一系列临床症状。原发性损伤主要是占位效应所致，如出血发生在结构疏松的白质，脑细胞和神经纤维易移位和变形，如出血发生在结构紧密的灰质，易导致脑细胞和神经纤维破裂与中断。除此之外，血肿还可引起继发性损伤[2]。参照师蔚[3]的研究，本研究选用2 mg/kg，0.8 mg/kg和0.32 mg/kg，三种剂量的GM1分别选择不同的时间点观察观察组和对照组的NIHSS评分和ESS评分以及实验结束后大脑组织的病理结构的变化。一般情况要想追踪每个脑卒中患者的临床神经功能缺损情况以及确定治疗效果，应主要从临床神经功能缺损入手，但由于患者入院时发病部位及发病时间的不同，患者的初始状态不同，ESS评分主观性强，不能观察各组之间神经功能的细微差别，所以运用更加精确的神经功能评估方法，比如NIHSS评分，二者联合运用有助于我们客观分析，更有利于我们评价不同干预因素对脑出血后神经功能缺损恢复的判断。由于使用神经节苷脂GM1对减轻神经功能损害和促进神经组织再生具有重要作用[4]，全身静脉给药后80%很快被肝脏代谢，同时因脑出血发生后局部或全脑血流量下降，部分老年人存在不同程度的颅内血管硬化、管腔狭窄，颅内实际血液供应减少，造成受损脑组织灌注不足，对药物的吸收、利用形成障碍，也影响药物发挥作用；而脑内局部给药则可解决上述不足的问题，同时使局部药物浓度在相当高水平上维持较长时间的作用，故可提高药物的疗效。

从实验的结果可以看出，在GM1注入后24 h，观察组和对照组之间评分差别不大，分析原因是因为早期麻醉以及微创手术对脑组织造成相对较大的损伤，此时GM1的神经修复作用无法体现。GM1注入后1～3 d各组神经功能评分值达高峰，究其原因可能是由于术后脑细胞水肿高峰期来临，还有其他多种继发性损伤因子表达高峰的来临进一步加重了神经功能的损伤，而此时血肿周围药物浓度相对较低，尚不能抑制一些损伤性因子的组织损伤。观察各组GM1注入后3～7 d神经功能评分均有不同程度下降，尤其是B组下降更明显，分析可能的原因如下：第一，血肿被抽吸后基本解除了对周围脑组织的挤压作用，很大程度上减轻了脑细胞水肿；第二，减少了血液成分崩解产生的一系列化学性损伤所造成的神经元的凋亡；第三，由于连续给药，血肿周围缺血组织神经节苷脂药物浓度增大基本达到稳定的血药浓度，抑制继发性损伤性因子的进一步生成。GM1注入组病理学显示大脑组织神经元保留较多，神经元核膜结构相对清晰、线粒体结构完整、胶质细胞排列相对整齐，推断GM1可能抑制神经元细胞的凋亡，影响了星形胶质细胞的增生程度[5]，从而减轻神经功能缺损，血肿腔内直接给药相对容易提高颅内GM1的药物浓度，强化其抑制细胞凋亡作用，降低星形胶质细胞的异常活化。因此，我们认为微创血肿抽吸术联合血肿腔局部靶向给药，可能是目前脑出血治疗相对有效、经济的治疗选择。

本实验证实脑内局部应用和全身应用神经节苷脂GM1相比，脑内局部用药可明显提高疗效，但局部用药量增大并未出现疗效增强，提示局部用药量和神经功能的恢复并不是正相关关系。但由于组间比较并无统计学意义，提示局部给药浓度对脑损伤的恢复还需进一步研究，分析原因可能为我们选取的病例数相对偏少；脑损伤后脑保护与血液供应密切相关，还需在保证脑循环的基础上进一步研究。

[1]RABINSTEIN A A，ATKINSON J L，WIJKICKS M，et al.Emergency craniotomy in patients worsening due to expanded cerebral hematoma：to what prupose?[J].Neurology，2002，58(9)：1357-1371.

[2]贾建平，刘爱华，李军杰.全国脑血管疾病专题研讨会会议纪要[J].中华神经科杂志，2005，38(2)：126-127.

[3]师蔚.脑内局部应用神经节苷脂GM1治疗脑出血的实验研究[J].中华神经外科杂志，2002，18(3)：172.

[4]姚一，陈长才，卓豫，等.大鼠颅脑损伤后局部血流量变化和神经节苷脂GM1的作用[J].中华实验外科杂志，2000(17)：373.

[5]SAITO M，CHAKRABORTY G，SHAH R，et al.Elevation of GM2 ganglioside during ethanol-induced apoptotic neurodegeneration in the developing mouse brain.[J].Neurochem，2012，121(4)：649-651.

2017-06-02

(本文编辑：张荣梅)

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1671-8631(2017)12-0907-03

裴宇恒(1974— )，男，山西省原平市人，硕士学位，主治医师，主要从事脑血管病诊疗工作。