术前子宫动脉介入化疗栓塞术对宫颈癌患者肿瘤切除率及生存质量的影响

杨卉

·论著·

术前子宫动脉介入化疗栓塞术对宫颈癌患者肿瘤切除率及生存质量的影响

杨卉

目的观察术前子宫动脉介入化疗栓塞术对宫颈癌患者肿瘤切除率及生存质量的影响。方法将90例宫颈癌患者按治疗方法分为直接手术组和动脉介入化疗组，每组45例。观察动脉介入化疗组化疗前后肿瘤大小变化及化疗不良反应，比较2组手术情况，于手术后检测血清血管内皮生长因子(VEGF)含量及宫颈癌组织VEGF、天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase-3)、天冬氨酸蛋白水解酶9(Caspase-9)、肿瘤坏死因子α诱导蛋白(TNFAIP8)、过氧化物还原酶4(Prdx4)表达水平，比较2组术后1年生活质量评分及术后3年复发率、淋巴结转移率及生存率。结果化疗后，动脉介入化疗组肿瘤最大径(2.79±1.64)cm，较化疗前(5.28±0.56)cm明显缩小(Plt;0.05)，且不良反应轻微。动脉介入化疗组较直接手术组根治性切除率明显提高(Plt;0.05)，术后淋巴结转移率明显降低(Plt;0.05)。手术后，动脉介入化疗组较直接手术组血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D含量明显降低，宫颈癌组织VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、TNFAIP8、Prdx4表达水平明显降低，Caspase-3、Caspase-9表达水平明显升高，差异均有统计学意义(Plt;0.05)。术后3年，动脉介入化疗组较直接手术组复发率、淋巴转移率及生存率均明显降低(Plt;0.05)。此外，2组术后1年生活质量评分比较无差异统计学意义(Pgt;0.05)。结论宫颈癌患者行术前子宫动脉化疗栓塞术，可有效缩小肿瘤体积，提高肿瘤根治性切除率，促进癌细胞凋亡，降低血清转移浸润指标，改善远期疗效，且未影响患者生活质量。

宫颈癌；子宫动脉介入化疗栓塞术；肿瘤切除率；生存质量

宫颈癌是一种女性常见的恶性肿瘤，其发病率高居所有女性恶性肿瘤第4位，且正呈逐年上升趋势，是导致女性死亡的第二大原因[1]。年轻的宫颈癌患者普遍对生育能力保留有强烈愿望，所以根治性手术已成为其临床上首选治疗方法。已有研究表明，宫颈癌患者行根治性子宫切除术5年生存率最高可达90%[2]。随着宫颈癌早期筛查工作的开展，使得宫颈癌早期发现率有显著提高，然而部分患者的肿瘤体积较大，手术切除存在困难，且术后易出现复发及转移，并影响预后。近年研究表明，化疗在宫颈癌治疗中可发挥重要作用，尤其是术前新辅助介入化疗，已成为宫颈癌不可或缺的辅助治疗手段[3,4]。术前新辅助化疗可有效减小巨块型肿瘤体积，显著提高肿瘤切除率，并有效预防肿瘤浸润及淋巴结转移[5]。术前子宫动脉化疗栓塞术为常见的新辅助化疗手段之一，本研究旨在探讨术前子宫动脉介入化疗栓塞术对宫颈癌患者肿瘤切除率及存活质量的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源于2010年12月至2013年12月在我院接受治疗的90例宫颈癌患者。纳入标准：(1)均经组织学检查确诊为宫颈癌；(2)国际妇产科联盟(FIGO)分期属于ⅠB2期或ⅡA2期；(3)均为首次接受治疗；(4)卡氏(KPS)评分70分以上；(5)肿瘤最大直径≥4 cm；(6)治疗前均签署研究知情同意书。排除标准：(1)既往存在其他类型恶性肿瘤史者；(2)心、肝、肾功能异常者；(3)存在严重基础疾病者；(4)凝血功能异常者；(5)辅助检查存在远处转移灶者；(6)均无介入手术及化疗禁忌症。本研究取得我院医学伦理委员会批准，将入组患者按治疗方法分为动脉介入化疗组和直接手术组，每组45例。2组一般资料比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 n=45

1.2 方法

1.2.1 直接手术组：直接行手术治疗。术前行血常规、电解质、心肝肾功能检查，不存在明显异常时，给予全身麻醉，并行广泛全子宫切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，同时视患者具体情况选择行卵巢移位术。对于年轻鳞癌患者，通常选择保留卵巢，并予以卵巢移位；腺癌患者经与医生进行有效沟通后，选择切除或保留一侧卵巢。子宫切除术后，根据本院治疗经验，对于存在盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、宫旁转移或切缘阳性等高危因素者，予以术后辅助放化疗；对于同时存在宫颈深部间质浸润及脉管瘤栓高危因素者，予以术后辅助放疗。

1.2.2 动脉介入化疗组：术前给予子宫动脉介入化疗栓塞术，由股动脉穿刺插管入对侧髂内动脉，在造影下使子宫动脉得以显示，将化疗药物注入靶血管，注入量为总药物量的一半，接着将导管退出，待腹主动脉成袢后，于髂内动脉插入，造影下将余下药物注入靶血管。根据患者病理类型选择不同化疗方案，鳞癌：药物组成为长春新碱、博来霉素、顺铂、丝裂霉素，剂量分别为1 mg/m2、25 mg/m2、60 mg/m2、10 mg/m2；腺癌或腺鳞癌：药物组成为阿霉素、顺铂，剂量分别为30 mg/m2、70 mg/m2。首次给药2周后再重复给药1次。化疗完成3周后，行血常规、肝肾功能、心电图、影像学等检查，排除手术禁忌后，予以广泛全子宫切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，同时视患者具体情况选择行卵巢移位术。后续治疗原则同直接手术组。

1.3 观察指标 (1)瘤体直径：动脉介入化疗组于化疗前后采用超声检测瘤体直径；(2)术前化疗不良反应；(3)手术情况：主要包括手术时间、术中出血量、根治性手术率及术后淋巴结转移率；(4)VEGF、促凋亡分子、抗凋亡分子表达：分别于治疗前及手术后采用酶联免疫吸附法检测患者血清血管内皮生长因子A(VEGF-A)、VEGF-C、VEGF-D含量，并于术后采集宫颈组织，采用免疫组化法检测血管内皮生长因子(VEGF)、天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase-3)、天冬氨酸蛋白水解酶9(Caspase-9)、肿瘤坏死因子α诱导蛋白(TNFAIP8)、过氧化物还原酶4(Prdx4)表达水平；(5)生存质量：术后1年，采用欧洲肿瘤研究与治疗中心宫颈癌患者生活质量问卷评价患者生活质量，评分越高代表生存质量越好；(6)远期疗效：统计2组术后3年复发率、淋巴结转移率及生存率。

2 结果

2.1 动脉介入化疗组肿瘤直径变化及化疗不良反应 化疗前，动脉介入化疗组肿瘤最大径为(5.28±0.56)cm，化疗后动脉介入化疗组肿瘤最大径为(2.79±1.64)cm，化疗前后比较差异有统计学意义(t=9.087,Plt;0.05)。治疗过程中出现白细胞减少(21/45)、血小板减少(10/45)、贫血(12/45)、胃肠道反应(28/45)、肝功能异常(9/45)、脱发(10/45)等不良反应，WHO程度不良反应程度分级均在0～Ⅱ度，经对症处理均得到缓解，患者经顺利完成治疗。

2.2 2组手术情况比较 2组均顺利完成手术，未出现治疗相关死亡病例。动脉介入化疗组较直接手术组手术时间明显缩短，术中出血量明显减少，术后淋巴结转移率明显降低，根治性手术率明显提高，差异均有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

表2 2组手术情况比较 n=45

2.3 2组治疗前及手术后血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D含量比较 治疗前，2组血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D含量比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)；手术后，2组血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D含量较治疗前均明显降低(Plt;0.05)，且动脉介入化疗组较直接手术组血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D含量明显降低(Plt;0.05)。见表3。

组别VEGF-AVEGF-CVEGF-D动脉介入化疗组 治疗前26.54±3.719.34±1.1311.43±1.65 手术后11.26±1.92*#3.25±0.57*#4.46±0.68*#直接手术组 治疗前27.48±4.239.74±1.1212.31±1.94 手术后19.36±2.84*6.36±0.87*7.86±0.91*

注：与治疗前比较，*Plt;0.05；与直接手术组比较，#Plt;0.05

2.4 2组手术后宫颈癌组织VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D表达水平比较 手术后，动脉介入化疗组较直接手术组宫颈癌组织VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D表达水平均明显降低，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表4。

组别VEGF-AVEGF-CVEGF-D动脉介入化疗组8.36±1.144.24±0.8311.41±1.52直接手术组 11.96±2.417.84±0.9118.84±2.61t值9.05819.60716.502P值lt;0.05lt;0.05lt;0.05

2.5 2组手术后宫颈癌组织促凋亡分子与抗凋亡分子表达水平比较 手术后，观察组较对照组宫颈癌组织Caspase-3、Caspase-9表达水平明显升高(Plt;0.05)，TNFAIP8、Prdx4表达水平明显降低(Plt;0.05)。见表5。

组别Caspase-3Caspase-9TNFAIP8Prdx4动脉介入化疗组67.12±8.9251.89±7.7322.48±4.0211.21±1.54直接手术组 36.42±5.9733.42±5.3446.84±7.7118.12±2.54t值19.18713.1888.44015.605P值lt;0.05lt;0.05lt;0.05lt;0.05

2.6 2组生存质量评分比较 术后1年，2组生存质量各维度评分比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表6。

表6 2组生存质量评分比较 n=45,分，

2.7 2组复发率及生存率比较 观察组术后3年复发率、淋巴转移率、生存率分别为13.33%、15.56%、93.33%，均明显大于对照组的37.78%、42.22%、77.78%，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表7。

3 讨论

宫颈癌为常见妇科恶性肿瘤之一，其标准治疗手段为外科手术联合术后放化疗，但放疗远期毒副作用明显[6]。近年来，新辅助化疗引起临床广泛重视，其联合手术已成为一种新的治疗方案。新辅助化疗是指针对局部恶性肿瘤患者予以术前化疗，尤其适用于肿瘤最大径4 cm以上的宫颈癌患者，其旨在缩小肿瘤体积，减少高危因素，为手术顺利进行创造有利条件[7]。其主要优势：(1)控制肿瘤体积，减少宫旁、脉管浸润，改善肿瘤分期，扩大手术适应证；(2)缩短手术时间，减少术中出血量；(3)增加微小病灶清除率，有效预防后期复发；(4)预先评价肿瘤化疗效果，从而为术后治疗提供参考；(5)抑制癌细胞活力，降低术中播散及术后转移发生率[8,9]。国外有学者给予局部晚期宫颈癌患者术前新辅助化疗，化疗方案为紫杉醇+顺铂方案，缓解率、完全缓解率分别为90.7%、39.5%，化疗后全部患者均顺利完成手术[10]。子宫动脉介入化疗栓塞术常用新辅助化疗方案之一，本研究对45例宫颈癌患者予以子宫动脉介入化疗栓塞术，由股动脉穿刺插管入对侧髂内动脉，并经造影显示子宫动脉，将化疗药物注入靶血管，并根据病理类型不同，选择不同化疗方案。本研究纳入患者均属于ⅠB2期或ⅡA2期，瘤体积较大(最大径≥4 cm)，易出现淋巴结转移，造成预后不良。研究表明，肿瘤大小是影响手术效果及预后的重要因素[11]。本研究显示，经化疗后，动脉介入化疗组肿瘤最大径明显缩小，且化疗无严重不良反应，患者可耐受，这表明宫颈癌患者术前行子宫动脉化疗栓塞术是安全有效的。

表7 2组术后3年复发率及生存率比较 n=45,例(%)

任红英等[12]研究显示，新辅助化疗组与单纯手术组手术时间比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。某前瞻性研究显示，新辅助化疗组较单纯手术组术中出血量明显增多[13]。另有研究表明，术前行动脉介入化疗，可有效降低术中出血量[14]。本研究结果显示，动脉介入化疗组较直接手术组手术时间明显缩短，术中出血量明显减少，与上述报道存在差异，考虑是由手术医师水平和熟练程度存在差异造成的；此外，动脉介入化疗组较直接手术组术后淋巴结转移率明显降低；由此可见，术前子宫动脉化疗栓塞术可有效改善手术情况。提高肿瘤切除率是术前辅助化疗的重要目标。庄晴晴等[15]研究表明，宫颈癌患者术前行辅助化疗，手术切除率可达100%。杨学刚等[16]研究显示，子宫动脉化疗栓塞可提高肿瘤切除率，且效果优于静脉化疗。本研究中，动脉介入化疗组肿瘤根治性切除率为91.11%，明显高于直接手术组的71.11%，表明术前子宫动脉化疗栓塞术可有效提高宫颈癌患者肿瘤切除率。

多数癌细胞有着浸润性生长的特点[17]。手术仅能够将可见病灶切除，无法彻底清除经局部新生血管及淋巴结转移与浸润的癌细胞，故宫颈癌患者术后易复发及淋巴结转移。新辅助化疗除可有效缩小肿瘤体积外，也可抑制局部血管及淋巴管生长，杀伤浸润及转移肿瘤细胞，从而提高手术对肿瘤清除效果。VEGF家族在血管及淋巴管生长上发挥着重要作用，VEGF-A可促进局部血管生长，VEGF-C、VEGF-D则可介导淋巴管新生[18]。本研究结果显示，术后，动脉介入化疗组较直接手术组血清及宫颈癌组织VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D表达水平均明显降低，这表明术前子宫动脉介入化疗栓塞术可有效抑制VEGF表达，影响局部血管及淋巴管新生。除充当浸润生长通路外，新生血管及淋巴管亦可为癌细胞输送营养及氧气，促进癌细胞生长。术前子宫动脉化疗栓塞术不但可发挥直接杀死癌细胞的作用，并可将肿瘤组织供血血管栓塞，使得癌细胞缺血缺氧而出现损伤。细胞凋亡为杀伤癌细胞的共同途径，化疗药物及栓塞均可经多种途径促使Caspase-9分子激活，并通过凋亡信号传递而使Caspase-3活化，从而促使癌细胞凋亡[19]。本研究结果显示，动脉介入化疗组较直接手术组宫颈癌组织Caspase-3、Caspase-9水平明显升高，表明术前子宫动脉介入化疗栓塞术可提高促凋亡因子水平，介导癌细胞凋亡。抗凋亡分子可拮抗促凋亡机制，发挥癌细胞保护作用。已有研究证实，TNFAIP8、Prdx4可抑制癌细胞凋亡[20]。本研究结果显示，动脉介入化疗组较直接手术组宫颈癌组织TNFAIP8、Prdx4表达水平明显降低，表明子宫动脉介入化疗栓塞能够有效降低宫颈癌组织抗凋亡能力，介导癌细胞凋亡。术后随访显示，动脉介入化疗组术后3年复发率、淋巴结转移率、生存率分别为13.33%、15.56%、93.33%，均明显优于对照组的37.78%、42.22%、77.78%，表明术前子宫动脉介入化疗栓塞术明显改善宫颈癌远期疗效。随着医学模式转变，临床治疗效果评价不再局限于手术本身效果，癌症患者的生存质量亦为临床关注，本研究中2组患者术后1年生活质量比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，表明术前子宫动脉化疗栓塞术并未降低患者生存质量。

综上所述，术前子宫动脉栓塞术可为宫颈癌患者手术治疗创造有利条件，提高肿瘤根治性切除率，促进细胞凋亡，降低血清转移浸润因子，明显改善术后3年复发率、淋巴转移率，提高生存率，且未降低患者生活质量。

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Effectsofpreoperativeuterinearterialchemoembolizationontumorresectionrateandsurvivalqualityofpatientswithcervicalcancer

YANGHui.

DepartmentofObstetricsandGynecology,People’sHospitalofDangyangCity,Hubei,Dangyang444100,China

ObjectiveTo observe the effects of preoperative uterine arterial chemoembolization on tumor resection rate and quality of survival in patients with cervical cancer.MethodsNinety patients with cervical cancer were randomly divided into direct operation group and arterial intervention chemotherapy group,with 45 patients in each group.The tumor size and adverse effects caused by chemotherapy in arterial intervention chemotherap were observed before and after chemotherapy,and surgical results were compared between two groups.Moreover the content of serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and the expression levels of VEGF,aspartic proteinase 3 (Caspase-3), aspartic proteinase 9 (Caspase-9),tumor necrosis factor α-induced protein (TNFAIP8) and peroxiredoxin 4 (Prdx4) in cervical cancer tissues were detected after surgery.The life quality score on 1 year after operation,3-year relapse rate,lymph node metastasis rate and 3-year survival rate after operation were observed and compared between the two groups.ResultsAfter chemotherapy,the maximal diameter of tumor was 2.79±1.64cm in arterial intervention chemotherapy group with mild adverse reactions,which was significantly smaller than that [(5.28±0.56)cm] before chemotherapy (Plt;0.05).As compared with that in direct operation group,the radical resection rate in arterial intervention chemotherapy group was significantly increased (Plt;0.05),moreover, lymph node metastasis rate was significantly decreased (Plt;0.05).After surgery, the serum levels of VEGF-A,VEGF-C and VEGF-D were significantly decreased in arterial intervention chemotherapy group,furthermore, the expression levels of VEGF-A,VEGF-C, VEGF-D,TNFAIP8,Prdx4 in cervical cancer tissues were significantly decreased,however, the expression levels of Caspase-3 and Caspase-9 were significantly increased,as compared with those in direct operation group (Plt;0.05). On 3 years after operation,the relapse rate,lymph node metastasis rate and survival rate in arterial intervention chemotherapy group were significantly lower than those in direct operation group (Plt;0.05).In addition,there were no significant differences in life quality scores on 1 year after operation between two groups (Pgt;0.05).ConclusionThe preoperative uterine arterial chemoembolization can effectively decrease tumor size of patients with cervical cancer,improve tumor radical resection rate and promote cancer cell apoptosis,moreover,which can reduce the serum indexes of metastasis and infiltration of tumor, and can improve long term efficacy without affecting the life quality of patients.

cervical cancer; uterine arterial chemoembolization; tumor resection rate; quality of survival

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.002

444100 湖北省当阳市人民医院妇产科

R 711.74

A

1002-7386(2017)23-3530-05

2017-09-09)