重型脑室出血灌注尿激酶后不同保留时间的疗效观察

郭金光 李海燕 王绍飞 杨辉 张晓娟 吝晓尧

(冀中能源峰峰集团总医院:1神经外科; 2骨五科; 3输血科; 4骨一科，河北 邯郸 056200)

·论著·

重型脑室出血灌注尿激酶后不同保留时间的疗效观察

郭金光1*李海燕2王绍飞3杨辉4张晓娟1吝晓尧1

(冀中能源峰峰集团总医院:1神经外科;2骨五科;3输血科;4骨一科，河北 邯郸 056200)

目的观察重型脑室出血行双侧脑室穿刺外引流灌注尿激酶后不同保留时间对疗效的影响。方法回顾分析70例行双侧脑室穿刺外引流的重型脑室出血患者的临床资料，按尿激酶保留时间长短分为3组，A组(23例)保留1 h、B组(25例)保留2 h、C组(22例)保留3 h，观察比较每组患者在不同时间段血肿完全消散例数，住院时间,发病3个月内延期性脑积水发生率，发病6个月后的预后等。结果血肿消散情况三组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，A组与B组、A组与C组间比较差异均有统计学意义(P<0.017)，B组与C组间比较差异无统计学意义(P>0.017)，住院时间三组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，A组和B组间、A组和C组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组和C组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。延期性脑积水发生情况比较差异有统计学差异(P<0.05)，A组与B组、A组与C组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组与C组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，预后比较差异无统计学意义(χ2=1.705，P>0.05)。结论尿激酶脑室内保留2 h对重型脑室出血外引流是比较合适的。

重型脑室出血; 尿激酶; 血肿消散; 住院时间; 延期性脑积水; 预后

重型脑室出血病情危重，死亡率高，侧脑室外引流尿激酶(urokinase, UK)灌注已广泛应用于治疗脑室出血，以往对侧脑室外引流手术方法及尿激酶用法、用量等多有报道，但对尿激酶灌注后保留时间对临床疗效的影响研究较少，笔者通过回顾性分析我院近年来所收治的重型脑室出血患者，了解患者血肿消散时间、预后、住院时间等，从而研究灌注尿激酶的合适保留时间，现报道如下。

对象与方法

一、一般资料

河北省邯郸市冀中能源峰峰集团总医院神经外科2014年7月至2016年6月共收治重型脑室出血行外引流手术的患者70例，其中男39例，女31例；年龄45～74岁，平均61岁，高血压病史3～35年，发病后就诊时间1 h内10例，1～6 h 54例，6～24 h 5例，超过24 h 1例。所有患者均行头颅CT证实，均为自发性脑出血破入脑室，脑实质出血均小于10 mL，行CTA或脑血管造影排除颅内动脉瘤及血管畸形，按脑室出血Graeb评分≥8分定义为重型脑室出血，本组病例脑室出血Graeb评分(Graeb score, GS)均≥8分。排除标准：①年龄>75岁；②入院已有呼吸、循环或脑干功能衰竭；③出院后失去随访的。本研究已取得我院伦理委员会批准，所有患者UK保留时间均取得患者家属知情同意。

二、临床表现

本组病例均为急性发病，入院时格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma score, GCS)：3～5分25例，6～8分27例，9～12分18例。双侧瞳孔散大5例，单侧瞳孔散大20例，体温≥38.5 ℃ 35例，收缩压大于180 mmHg 38例，偏瘫20例。

三、影像学检查

所有患者均在发现后急诊行头颅CT检查，均显示脑出血破入脑室，第三、四脑室铸型，血肿CT值50～80 Hu(图1)，其中基底节出血破入脑室29例，小脑出血破入脑室8例，脑室壁出血23例。

四、分组及治疗

上述病例行双侧脑室穿刺外引流后注入尿激酶，脑室外引流器均采用苏州新华华盛医疗器械有限公司生产，型号为YZB/苏 0157-2013，尿激酶均使用北大高科华泰制药公司所生产，穿刺方法：手术均在紫外线消毒后的换药室进行，仰卧位，全头皮备皮，术前如果患者烦躁给予镇静治疗，常规碘酒、酒精消毒手术部位，均采用2%盐酸利多卡因局部麻醉，以眉间后9 cm中线左右旁开2.5 cm为穿刺点，穿刺方向垂直两外耳道假想连线方向，穿刺深度约5～6 cm，均行双侧脑室穿刺外引流术，早期注射尿激酶，每组侧脑室外引流高度均为2 d内耳屏上10 cm，2 d后耳屏上15 cm。置管6 h后开始双侧脑室分别注入尿激酶3万U，尿激酶均以0.9%无菌盐水稀释为2 mL，注入后以一定量0.9%无菌盐水冲洗引流管以确保尿激酶进入脑室内，夹闭引流管一定时间后开放引流，3次/d。并根据颅内压程度分别给予相应20%甘露醇脱水降低颅内压，对血压高者控制血压在基础血压降低20%～30%之间，均给予改善脑代谢、醒脑开窍、吸氧、预防感染、预防消化道应激性溃疡、翻身拍背排痰必要时行气管切开、维持水电解质平衡等治疗，并根据患者情况分别给予静脉营养或肠内营养。如肺部感染较重或出现中枢性呼吸功能障碍给予呼吸机辅助呼吸。所有患者均给予定时翻动头部促进血肿排出，分别于术后5、7、8、9、10、12 d复查头颅CT了解出血量变化，出现意识瞳孔变化随时复查头颅CT，记录血肿完全消散时间。如脑室出血完全消失，试堵双侧脑室外引流管24 h，观察患者无意识障碍加深，并复查头颅CT无明显脑积水后先拔出一侧引流管，再试堵另一侧引流管24 h，患者无意识障碍加深则拔除引流管。后期均给予指导患者规范康复锻练。按尿激酶保留时间(夹闭引流管时间)分为三组，分别设为A组(1 h)、B组(2 h)、C组(3 h)。

五、观测指标

比较三组患者住院期间颅内感染、颅内再次出血发生情况，脑室内血肿完全消散时间及住院时间，发病3个月内延期性脑积水发生率，发病6个月后的预后，根据格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome score, GOS)分为良好(痊愈、轻残)、不良(重残、植物生存)、死亡。

六、数据处理

GroupnAge(year)Male/female(case)GCS(score)GS(score) GroupA2360．91±7．1513/105．60±1．529．60±1．37 GroupB2560．80±8．8313/125．72±1．679．48±1．04 GroupC2261．31±7．7111/115．77±1．379．50±1．05

图1 CT显示：右基底节脑出血破入脑室，侧脑室、第三脑室、第四脑室铸型
Fig 1 CT showed that the right basal ganglia hemorrhage had ruptured the wall layer of the lateral ventricle, the third ventricle and the fourth ventricle and filled these ventricle cavities
A～D:Right basal ganglia hemorrhage had ruptured into the lateral ventricle, the third ventricle, and the fourth ventricle pre-operation (white arrow); E～H:Right basal ganglia hemorrhage was treated with bilareral intraventricular external drainage at 2 d after operation, and as a result, hemorrhage of the third ventricle and the fourth ventricle decreased, and the drainage tubes were placed in the frontal horn of the bilateral ventricle (white arrow); I～L:After bilateral external ventricular drainage for 7 d, the intraventricular hemorrhage was absorbed and drained mostly and these ventricles reduced to approximately normal size (white arrow).

结 果

A组病例数23例，B组25例，C组22例，3组患者入院时性别、年龄、Graeb评分、GCS无统计学差异，具有可比性(P>0.05)(表1)。A组1例术后5 d发生颅内再出血致脑疝、呼吸、循环衰竭死亡，1例住院期间并发肺部感染逐渐加重控制不佳致呼吸衰竭于入院第20天死亡，B组1例出院后1个月发生急性心肌梗塞死亡，C组1例术后第4天发生颅内再次出血，量较大致脑疝死亡。三组均未发生颅内感染，血肿完全消散情况、住院时间、3个月内延期性脑积水发生例数等情况结果见表2，三组患者6个月预后情况见表3。

表2显示，血肿消散情况三组间秩转换检验具有统计学差异(P=0.007)。多样本两两比较的结果示：A组与B组间差异有统计学差异(P=0.005)，A组与C组间差异有统计学意义(P=0.009)，B组与C组间差异无统计学差异(P=0.797)。说明脑室内注入UK后夹闭2 h是合适的，较夹闭1 h组显著缩短脑室出血完全消散时间，延长保留时间并不能加速血肿消散。住院时间有差异：三组间差异有统计学意义(F=4.698,P=0.012)，A组和B组间差异有统计学意义(P=0.013)，A组和C组间差异有统计学意义(P=0.008)，B组和C组间差异无统计学意义(P=0.787)。延期性脑积水发生情况有统计学差异(P=0.008)，A组与B组间差异有统计学意义(P=0.017)A组与C组间差异有统计学意义(P=0.045)，B组与C组间差异无统计学意义(P=1.00)。

表3显示，三组间预后比较差异无统计学意义(χ2=1.705,P=0.838)。

GroupnTime(day)Thenumberofpatientswithcompletehematomadissipation(n，%)Admissiontime(d)Delayedhydrocephalus(n，%) GroupA225～62(9．0)21．56±4．337(31．8) 7～96(27．2) 10～1214(63．6) GroupB255～65(20．0)18．92±2．44a1(4．0) 7～915(60．0) 10～125(20．0) GroupC215～63(14．2)18．63±3．77a1(4．0) 7～914(66．6) 10～124(19．0)

aP<0.05,vsGroup A.

表3 三组患者预后情况 (n, %)
Tab 3 Prognosis of patients in three groups (n, %)

Group(n)Good(%)Bad(%)Death(%) GroupA(23)10(43．47)11(47．82)2(8．69) GroupB(25)14(56．00)10(40．00)1(4．00) GroupC(22)13(59．09)8(36．36)1(4．54)

讨 论

脑室出血分为原发性及继发性。原发性脑室内出血的原因是脑室脉络丛、脑室内及脑室壁的血管因动脉瘤、血管畸形等血管病变导致破裂出血，室管膜下区1.5 cm以内的脑室旁出血也属原发性脑室出血；继发性出血是指脑实质内的出血破入脑室所致[1]。继发性脑室出血占全部脑室出血的81.1%～92.6%[2]，本组病例均为继发性脑室出血。对于重型脑室出血患者，由于血肿及周围水肿压迫，继发急性梗阻性脑积水等因素引起颅内压急剧升高，可致脑疝、脑干功能受损等全脑损害而危及生命[3]。致使临床出现高热、肺水肿、昏迷、呼吸循环功能障碍等症状，甚至可诱发脑疝而死亡[4]。脑室内出血后血液进入蛛网膜下隙迅速播散到脑和脊髓周围，在脑室和脑底凝固的血液可以阻塞脑脊液循环的通路使其吸收和回流受阻引起脑积水[5]。因此尽早清除脑室内积血，特别是尽早疏通第三、四脑室，改善脑脊液循环是预防脑积水关键环节。如仅行保守治疗效果极差，死亡率极高，以往各家报道不同，但均在50%以上。脑室出血外科治疗主要包括开颅血肿清除、侧脑室外引流并尿激酶灌注及脑室镜下血肿清除[6]，开颅血肿清除因其脑组织损伤较大、二次出血发生率高、疗效亦不理想，且无法清除三、四脑室内积血而仍需外引流等弊端而应用较少。脑室镜下血肿清除术对设备及技术要求较高，不适宜基层医院开展。此外干细胞移植治疗脑室出血是一种新兴的治疗方法，主要用于婴幼儿脑室出血的治疗，目前尚处于动物模型实验研究阶段[7]。脑室穿刺外引流因其简单易行、安全有效而得到了广泛应用，其可有效解除急性梗阻性脑积水，并脑室内注入UK促血块尽快排出防止脑组织进一步损伤，另外可缩短引流管留置时间，大大减低颅内感染机率，而脑室炎为颅内感染致死主要原因。

尿激酶已广泛应用于临床治疗脑室出血，以往报道多集中于脑室穿刺外引流后UK用量、单侧及双侧脑室穿刺冲洗引流、脑室外引流联合腰大池引流等方面，而关于UK注入后保留时间的研究较少，尤其对重型脑室出血患者，病情危重，脑积水发生较快，血肿及其分解产物对脑组织损害更加严重，大多患者意识障碍程度较重，如不能较快清除血肿以促进患者意识障碍好转，患者很快出现并发症甚至多脏器功能障碍而死亡。故对重型脑室出血研究UK保留时间及用量等意义更加重大，UK是一种外源性纤溶酶原直接激活剂，能激活纤溶酶原，使之转为纤溶酶，其半衰期8～10 min，尿激酶注入后保留时间对血肿排出时间极为关键，根据酶促反应力学，底物量一定，而酶的浓度及作用时间对反应速度起关键作用，但时间过长则UK完全分解失去作用，所以具体时间长短有待确定。笔者回顾性分析了不同尿激酶保留时间患者的临床疗效，本组病例实验表明保留2 h对重型脑室出血排出是比较合适的，较短时间不能使尿激酶和脑室内积血充分作用而使得血肿排出时间延长，再延长尿激酶保留时间并不能缩短血肿排出时间，且增加引流管夹闭护理时间。由于保留2 h组患者脑室内积血能较快排出，持续脑室体外引流及尿激酶灌注，可引流脑室内被尿激酶溶解的血凝块及脑脊液，加快脑室内积血的清除速度，减少并调节脑脊液在颅内的容量，有效地降低颅内压，迅速有效地解除梗阻性脑积水。对于延期交通性脑积水，一般认为与红细胞及纤维蛋白造成的蛛网膜绒毛的阻塞，蛛网膜绒毛的纤维化及脑室壁的损伤有关[8]，故通过合适的尿激酶保留时间使脑室内积血尽快、尽多排出亦可减轻蛛网膜绒毛的阻塞及脑室壁的损伤，从而减少延期交通性脑积水的发生机会。由于合适的尿激酶保留时间可以使脑室内血肿排出时间缩短，加快了患者病情恢复，缩短了住院时间。

综上所述，对于重型脑室出血行双侧脑室穿刺灌注尿激酶的患者，尿激酶保留2 h是合适的，可以显著缩短血肿完全排除时间、降低脑积水发生率，并能缩短患者住院时间。本组病例未发生颅内感染，低于报道脑室外引流后感染发生率(2%～27%)[9]，我们的体会是：①穿刺时严格无菌操作；②选择带三通的引流管，自三通处注入尿激酶，并每次注射完要无菌敷料包扎，尽可能减少对引流管的操作；③严格每两天穿刺处换药一次，保持穿刺处清洁；④保持病房环境尽量清洁、无菌。但本实验病例数较少，有待进一步大宗病例研究确定尿激酶更合适及更精确的保留时间。

1赵继宗, 主编. 神经外科学 [M]. 北京:人民卫生出版社, 2007:529.

2RAJENDRA T, KUMAR K, LIANG L H. Hypertensive primary intraventricular hemorrhage due to a pheochromocytoma [J]. ANZ J Surg, 2006, 76(7):664-667.

3孙希鹏, 刘春丽, 李春晓, 等. 双侧侧脑室置管冲洗引流治疗危重型高血压脑室内出血 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志, 2016, 15(2):175-177.

4吴建荣, 兰频, 金肖, 等. 微创侧脑室引流联合腰椎穿刺脑脊液置换术治疗脑室出血的临床研究 [J]. 中国医师进修杂志, 2014, 37(34):67-68.

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9曹海泉, 何永生, 黄光富. 导管相关性脑室炎的诊断和治疗研究进展 [J]. 中华神经医学杂志, 2007, 6(12):1293-1296.

Clinicalobservationofdifferentretentiontimeafterinfusingofurokinaseinthetreatmentofsevereventricularhemorrhage

GUOJinguang1,LIHaiyan2,WANGShaofei3,YANGHui4,ZHANGXiaojuan1,LINXiaoyao1

1DepartmentofNeurosurgery;2OrthopaedicsSectionFive;3BloodTransfusionSection;4OrthopaedicsSectionOne,JizhongEnergyFengfengGroupGeneralHospital,Handan056200, China

ObjectiveThe effect of different retention time of urokinase on the treatment of severe ventricular hemorrhage after bilateral ventriculostomy was observed.MethodsThe clinical data of 70 patients with severe ventricular hemorrhage undergone bilateral ventriculostomy were retrospectively analyzed. These patients were divided into 3 groups according to the retention time of urokinase:Group A (23 patients) with retention time of urokinase for 1 h, Group B (25 patients) for 2 h, Group C (22 patients) for 3 h. The number of patients with complete hematoma dissipation at different time, admission time, delayed hydrocephalusat within 3 months, prognosis after 6 months in each group were observed.ResultsThe hematoma dissipation in three groups had significant difference (P<0.05). The hematoma dissipation between Group A and Group B, and between Group A and Group C had statistically significant differences (P<0.017). But there was no significant difference between Group B and Group C (P>0.017). The admission time in three groups had statistically significant difference (P<0.05), and so had between Group A and Group B and between Group A and Group C (P<0.05), But there was no significant difference between Group B and Group C (P>0.05). The delayed hydrocephalus in three groups had significant difference (P<0.05), so had between Group A and Group B and between Group A and Group C (P<0.05). But there was no significant difference between Group B and Group C (P>0.05). The results of prognosis after 6 months in three groups had no significant difference (χ2=1.705,P>0.05).ConclusionThe retention time of urokinase for 2 h is more suitable for the patients with severe ventricular hemorrhage who undergo external drainage.

Severe ventricular hemorrhage; Urokinase; Hematoma dissipation; Admission time; Delayed hydrocephalus; Prognosis

1671-2897(2017)16-432-05

R 743.34

A

郭金光，主治医师，E-mail:jinguangstar@163.com

*通讯作者： 郭金光，主治医师，E-mail:jinguangstar@163.com

2017-01-14；

2017-04-12)