纤维肌痛综合征患者血清TRP、IL—1、TNF—α表达及双醋瑞因干预研究

温伟强

【摘 要】目的：探讨纤维肌痛综合征（FMS）患者外周血清色氨酸（TRP）、白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达水平与疼痛抑郁相关性及双醋瑞因对其的影响。方法：运用双醋瑞因治疗FMS患者30例（FMS组），同时选取20例健康体检者为对照组，对2组进行麦吉尔疼痛量表（MPQ）评分、压痛点数、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分，检测血清TRP、IL-1、TNF-α表达水平，分析其变化与MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分的相关性。结果：双醋瑞因治疗FMS总有效率为76.67%。治疗前FMS组与对照组比较，TRP、IL-1、TNF-α水平差异有统计学意义（P < 0.05）；FMS组治疗前后TRP、IL-1、TNF-α水平比较差异有统计学意义（P < 0.05）；IL-1、TNF-α水平和MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分呈正相关（P < 0.05）；TRP水平和MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分呈负相关（P < 0.05）。结论：双醋瑞因治疗FMS的作用机制主要是下调IL-1、TNF-α水平，上调TRP水平，可明显缓解疼痛抑郁症状，TRP、IL-1、TNF-α可作为反映病情活动、评价疗效的指标。

【关键词】 纤维肌痛综合征；色氨酸；白细胞介素-1；肿瘤坏死因子-α

【ABSTRACT】Objective：To investigate the relationship between the expressions of TRP，IL-1 and TNF-α in serum of cases with fibromyalgia syndrome and pain-related depression，and the intervention of diacerein.Methods：Thirty cases with fibromyalgia syndrome（FMS）were chosen as the FMS group treated with diacerein and 20 healthy people were selected as the control group.MPQ scales，tenderness point and HAMD scales were given for the two groups，testing the expressions of TRP，IL-1 and TNF-α in serum and analyzing their correlation with MPQ scales，tenderness point and HAMD scales.Results：The total efficiency of diacerein in the treatment of FMS was 76.67%.Before treatment，the level differences of TRP，IL-1 and TNF-α between the FMS group and the control group were statistically significant（P < 0.05）；The level differences of TRP，IL-1 and TNF-α were statistically significant in the FMS group before and after treatment（P < 0.05）.The levels of IL-1 and TNF-α were positively correlated with MPQ scales，tenderness point and HAMD scales（P < 0.05）.The level of TRP was negatively correlated with MPQ scales，tenderness point and HAMD scales（P < 0.05）.Conclusion：In the treatment of fibromyalgia syndrome，the main mechanism of diacerein is to down-regulate the levels of IL-1 and TNF-α and up-regulate the level of TRP，which can obviously relieve the pain-related symptoms of depression.TRP，IL-1，TNF-α can be regarded as indexes to reflect the disease activity and evaluate the curative effect.

【Keywords】 fibromyalgia syndrome；tryptophan；IL-1；TNF-α

纖维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome，FMS）是一种常见风湿病，表现为全身肌痛并触痛、晨僵、抑郁、焦虑、失眠等，明显的躯体功能障碍，影响生活质量。目前发病机制不明，检测FMS患者外周血清色氨酸（TRP）、白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达水平，分析其与麦吉尔疼痛量表（MPQ）评分、压痛点数、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分之间的关系，探索TRP、IL-1、TNF-α在FMS发病机制中的作用，观察双醋瑞因对其疗效，为寻找新疗法提供思路。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年1月至2017年1月在本院风湿免疫科就诊的门诊及住院FMS患者30例为FMS组，女29例，男1例；年龄19～46岁，平均（33.82±3.21）岁；病程最短5个月，最长12年，平均（37.84±10.62）个月。同时选取本院健康体检者20例为对照组，女18例，男2例；年龄21～45岁，平均（34.16±3.18）岁。2组患者在性别、年龄等方面比较，差异无统计学意义（P ﹥ 0.05），具有可比性。endprint

1.2 诊断标准 按照美国风湿病学会（ACR）1990年修订的FMS诊断标准[1]。①持续3个月以上的全身性疼痛：身体的左、右侧，腰的上、下部及中轴骨骼（颈椎或前胸或胸椎或下背部）等部位同时疼痛时才认为是全身性疼痛。②压痛点：用拇指按压，压力为4 kg·cm-2，按压18个压痛点中至少有11个疼痛。同时满足上述2个条件者即可诊断为FMS。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄18～65岁；③签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①继发性FMS患者；②伴有严重心肺疾病、肝肾功能损害者；③对试验药物过敏者；④妊娠或哺乳期妇女。

2 方 法

2.1 治疗方法 FMS组给予双醋瑞因胶囊（昆明积大制药有限公司，国药准字J20050031），每次50 mg，每日2次，早、晚饭后服用。1个疗程为8周。对照组不做任何处理。

2.2 测定方法 抽取清晨空腹静脉血5 mL，自然凝固，离心机以10 000 r·min-1离心10 min后取上清液置于-70 ℃冰箱内保存待测。受试者在采集样本前3 d禁止食用咖啡、菠萝、巧克力、奶酪等食物。递质检测用332型梯度液相色谱系统（美国Beckman公司），153型紫外检测器检测血清中TRP（TRP标准品购自美国Sigma公司）。抽取清晨空腹静脉血10 mL，肝素抗凝，4 ℃，离心机以3 000 r·min-1離心10 min，分离血清，-80 ℃冻存待测。血清TNF-α、IL-l水平检测用放射免疫分析法（RIA），按照试剂盒（购自北京北方生物技术研究所）说明书进行操作。

2.3 观察指标 采用MPQ疼痛量表[2]、压痛点数进行评价。抑郁的改善程度：采用HAMD抑郁量表17项[2]来评价。

2.4 疗效评定标准 以MPQ的分值变化计算出改善率，采用尼莫地平法[3]。临床痊愈：改善率≥90%。显效：改善率75%～ < 90%。有效：改善率30%～ < 75%。无效：改善率 < 30%。改善率 = [（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

2.5 统计学方法 采用SPSS 12.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验；两因素之间相关性采用Spearman等级相关分析和偏相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 FMS组临床疗效 临床痊愈4例，显效11例，有效8例，无效7例，总有效率为76.67%。

3.2 2组MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分比较 FMS组治疗前MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，FMS组MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分与治疗前比较明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。FMS组治疗后MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分与对照组相近，差异无统计学意义（P > 0.05）。

见表1。

3.3 2组TRP、IL-1、TNF-α水平比较 FMS组治疗前IL-1、TNF-α水平明显高于对照组，TRP水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，FMS组IL-1、TNF-α水平较治疗前明显下降，TRP水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。FMS组治疗后与对照组相近，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3.4 FMS组TRP、IL-1、TNF-α水平与MPQ量表评分、压痛点数、HAMD量表评分的相关性 采用Spearman等级相关分析，治疗前后IL-1、TNF-α水平和疼痛抑郁症状评分呈正相关（P < 0.05），TRP水平和疼痛抑郁症状评分呈负相关（P < 0.05）。见表3。

3.5 不良反应 30例FMS患者治疗前后生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能检查均未发现异常。3例出现不良反应，其中2例恶心、呕吐，1例腹泻，经对症处理后症状缓解，可坚持治疗。

4 讨 论

FMS发病机制不明确，国外研究发现FMS患者血浆中游离TRP的前体含量降低，引起脑组织中5-羟色胺（5-HT）水平比正常人明显下降，5-HT是恢复深度睡眠和调节机体对疼痛刺激反应的神经递质，脑组织中5-HT含量减少，导致患者失眠和周围神经系统对疼痛刺激反应增加[4]。同时有研究发现，IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等细胞因子可激活抑郁症患者的吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO），该酶分解5-HT的TRP前体，降低TRP的血浓度，使合成5-HT的原料减少，导致脑内5-HT含量下降[5]，提示IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子网络通过影响中枢神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴参与发病。FMS亦有明显的抑郁、焦虑、失眠等表现，TRP、细胞因子是否参与其发病机制，应引起关注。

本研究显示，治疗前FMS组的IL-1、TNF-α水平明显高于对照组，TRP水平明显低于对照组。治疗后FMS组IL-1、TNF-α水平较治疗前明显下降，TRP水平较治疗前明显升高。治疗后FMS组与对照组TRP、IL-1、TNF-α水平相近。同时研究显示，治疗前后IL-1、TNF-α水平和疼痛抑郁症状评分呈正相关，TRP水平和疼痛抑郁症状评分呈负相关，提示FMS患者的IL-1、TNF-α可以通过降低TRP的血浓度而发病。

FMS国际上无统一的治疗方案及疗效标准，三环类抗抑郁药物、5-HT再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药及抗惊厥药、肌松药和镇痛药是治疗本病的常用药物，但这些药有眩晕、口干、便秘、肝肾毒性等副作用，疗效差且停药易复发。

双醋瑞因是治疗骨关节炎的新药，目前国内唯一上市的IL-1抑制剂，国外研究显示，双醋瑞因及其代谢产物大黄酸可抑制引起炎症反应和代谢异常的细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α，能在骨关节炎的治疗中发挥良好的抗炎、镇痛作用，副作用endprint

小[6]。双醋瑞因治疗其他风湿病已引起风湿界的关注，但仅有用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎的临床研究。马华等[7]以双醋瑞因联合雷公藤多苷治疗类风湿关节炎，能通过降低IL-1、TNF-α水平和RANKL/OPG比值，延缓RA患者的骨破坏。张万义等[8]采用双醋瑞因胶囊联合柳氮磺吡啶肠溶片与右旋布洛芬胶囊治疗强直性脊柱炎，能够降低急性期反应物指标，缓解关节及腰背部疼痛，疗效确切。双醋瑞因治疗FMS未见相关报道，仍未引起重视。

双醋瑞因治疗FMS作用机制可能通过降低IL-1、TNF-α等细胞因子的水平，从而减少血清5-HT的TRP前体的分解，提高TRP的血浓度，控制脑内5-HT含量下降而取效，TRP、IL-1、TNF-α可作为反映病情活动、评价疗效的指标。本研究为治疗FMS提供新方向，但病例数少，观察时间短，远期疗效有待进一步观察。

5 参考文献

[1] 陆廷仁.纤维肌痛综合征概述[J].国外医学：物理与康复学分册，1998，18（3）：112-113.

[2] 张明园.精神科评定量表手册[M].长沙：湖南科学技术出版社，1993：34-39.

[3] 国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2012：129.

[4] Amel Kashipaz MR，Swinden D，Todd I，et al.Normal production of inflammatory cytokines in chronic fatigue and fibromyalgia syndromes determined by intracellular cytokine staining in short-term cultured blood mononuclear cells[J].Clin Exp Immunol，2003，132（2）：360-365.

[5] Stone TW，Darlington LG.Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development[J].Nat Rev Discov，2002，1（8）：609-620.

[6] Dougados M，Nguyen M，Berdah L，et al.Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis：ECHODIAH，a three-year，placebo-controlled trial.Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip[J].Arthritis Rheum，2001，44（11）：2539-2547.

[7] 馬华，殷寒秋，殷松楼.雷公藤多苷联合双醋瑞因对类风湿关节炎中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL的影响[J].中国继续医学教育，2012，8（36）：137-138.

[8] 张万义，张永红，王笑青.双醋瑞因胶囊联合柳氮磺胺吡啶肠溶片与右旋布洛芬胶囊治疗强直性脊柱 炎[J].中医正骨，2012，24（6）：26-28.

收稿日期：2017-05-11；修回日期：2017-08-25endprint