异甘草酸镁预防和治疗小细胞肺癌化疗所致肝功能损伤的临床研究

栾天燕+臧爱民

摘要：目的 探讨异甘草酸镁预防小细胞肺癌化疗所致肝损伤的临床应用价值。方法 将90例小细胞肺癌患者随机分成治疗组和对照组各45例，两组患者均采用小细胞肺癌的标准方案行化疗，治疗组在化疗开始第1 d同时使用异甘草酸镁100 mg，对照组在化疗开始第1 d使用维生素C 3.0 g，均为静脉滴注1次/d，连用1 w。结果 治疗组发生肝功能损伤患者7例，占15.21%，对照组18例，占40.00%，两组有统计学差异（P<0.05）；治疗组因化疗药物性肝损伤导致化疗推迟共3个化疗周期，占总化疗周期的1.16%（3/258），化疗减量共1个化疗周期，占总化疗周期的0.39%（1/258）。对照组因化疗药物性肝损伤导致化疗推迟共12个化疗周期，占总化疗周期的5.04%（3/238）， 化疗减量共4个化疗周期，占总化疗周期的1.68%（4/238），均P<0.05，差异均有统计学意义。结论 异甘草酸镁联合化疗可用于药物性肝损伤的预防性治疗，值得临床推广应用。

关键词：异甘草酸镁；预防；小细胞肺癌；肝损伤

中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）24-0073-02

小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是常见的恶性肿瘤之一，约占肺癌的20%，恶性程度高，转移早而广泛，患者生存期短。化疗是治疗小细胞肺癌的重要手段，近年来临床研究表明足叶乙甙联合顺铂/卡铂（EP/EC）的化疗方案是治疗小细胞肺癌的国际国内通用的标准方案，局限期小细胞肺癌化放疗治疗有效率达70%～90%，广泛期小细胞肺癌化放疗治疗有效率达60%～70%，随着化疗药物的日趋广泛的应用，其对患者肝功能的毒性也越来越受到临床医生的关注。本研究对90例小细胞肺癌患者行EP/EC方案化疗，同时预防应用异甘草酸镁保肝治疗与未预防应用保肝药物的肝功能相关生化指标进行比较，为临床有效防治化疗药物性肝损伤提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2012年1月～2015年6月河北大学附属医院肿瘤内科住院患者90例，均经病理证实为小细胞肺癌，其中男62例，女38例，年龄30～76岁，中位年龄58岁。随机分成治疗组45例，对照组45例。化疗前患者肝功能均正常，KPS评分>80分，治疗期间除保肝药物，其他用药均保持一致。排除实验室或彩超检查提示乙肝表面抗原阳性或合并慢性肝病患者，化疗前检查即存在肝功能异常的患者，治疗期间需长期服用某种具有肝损伤药物的患者。

1.2方法

两组患者均采用EP/EC（依托泊苷300 mg/m2+顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5）方案行化疗，治疗组在化疗开始第1 d同时使用异甘草酸镁100 mg（江苏正大天晴药业）加入5%葡萄糖中静脉滴注1次/d，连用1 w。对照组在化疗开始第1 d使用维生素C 3.0 g加入5%葡萄糖中静脉滴注1次/d，连用1 w，期间两组均不再使用其他保肝药物。

1.3观察指标

两组患者均于化疗前1 d和化疗完成后1 w检测门冬氨酸氨基转移酶（ALT）、丙氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）的水平，并参照WHO抗癌药物不良反应分度标准进行评估，观察肝功能异常事件发生的情况。

1.4统计学方法

运用SPSSl3.0统计软件包进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，P<0.05表示数据间有统计学差异。

2结果

2.1 疗效比较

90例小细胞肺癌患者，共接受化疗496周期。治疗组完成化疗256周期，对照组完成化疗240周期。共有25例发生不同程度的肝功能损伤，占27.78%，其中发生Ⅰ度肝功能损伤15例，Ⅱ度肝功能损伤9例，Ⅲ度肝功能损伤1例，Ⅳ度肝功能损伤0例。治疗组发生肝功能损伤患者7例，占15.21%，对照组18例，占40%，两组有统计学差异（P<0.05），见表1。

2.2 不良反应观察

治疗组45例患者仅有3例有水钠潴留的相关表现，出现双下肢轻度水肿和轻度高血壓，经使用利尿剂后可缓解。1例出现背部皮疹，考虑为过敏反应，给予抗组胺类药物治疗后好转。

2.3 化疗推迟和减量情况

治疗组45例患者共接受化疗258周期，因化疗药物性肝损伤导致化疗推迟共3个化疗周期，占总化疗周期的1.16%（3/258），化疗减量共1个化疗周期，占总化疗周期的0.39%（1/258）。对照组45例患者共接受化疗238周期，因化疗药物性肝损伤导致化疗推迟共12个化疗周期，占总化疗周期的5.04%（3/238）， 化疗减量共4个化疗周期，占总化疗周期的1.68%（4/238）。，经χ2检验，均P<0.05，差异均有统计学意义，见表2。

3讨论

肝脏是化疗药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官，药物本身或其代谢产物可产生药物性肝损害。随着化疗药物在临床的广泛应用，药物性肝损伤越来越受到人们的关注。全球药物性肝损伤达3%～9%。实际上，亚临床型药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物性肝病更多见，几乎所有化疗药物均可引起肝损害，轻者可出现肝功能异常，重者可导致中毒性肝炎或爆发性肝衰竭[1]。药物性肝损伤的发生机制尚未完全明确，目前认为可能有以下三大途径：①药物及其代谢产物的直接作用；②免疫介导的肝细胞损害；③氧化应激，线粒体失能和静脉窦内损伤等其他因素[2]。化疗药物所致的肝细胞损伤表现：①肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；也可为中间产物与人体蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损伤；②肝细胞脂肪变性：与细胞毒性化疗药物造成肝细胞线粒体损害有关；③胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关细胞器的损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积；④肝血管损伤：不少细胞毒性化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起[3]。

从20世纪70年代起甘草酸制剂开始在我国临床广泛应用，实验证实甘草酸能减轻肝细胞变性坏死，保肝降酶，促进胆红素代谢，同时具有一定的抗病毒和抗肝纤维化的作用。异甘草酸镁是最新一代的甘草酸制剂，是多功能的肝细胞保护剂，其特点：①单一立体异构镁盐，全新结构的手性化合物，亲脂性好其药效和药代动力学优势突出；②具有较强的抗炎，保护肝细胞膜和抗氧化作用，起效更加迅速；③具有肝脏特异靶向性，对肾脏醛固酮系统影响很小，半衰期长且不良反应轻。异甘草酸镁的疗效和安全性均好于传统的甘草酸制剂[4]。

本研究在相同病种和相同化疗方案的前提下，观察使用异甘草酸镁与不使用异甘草酸镁药物性肝损伤的发生率的差别，结果显示异甘草酸镁联合化疗可显著减少药物性肝损伤的发生，有效减少了因肝损伤导致化疗延期和减量的发生，有利于协助完成化疗计划，且不良反应轻微可控，值得临床借鉴和推广。当然，目前现有的数据尚缺乏高级别的询证医学的证据，未来应相继开展多中心、前瞻性的大型随机对照的研究，相信随着对异甘草酸镁防治药物性肝损伤药理作用和机制的研究不断深入，对其的认知将更为全面，异甘草酸镁在临床使用的最佳剂量和使用疗程将得到进一步的优化，发挥更加重要的保肝护肝的作用。

参考文献：

[1]Petronijevic M，Ilic K.Associations of gender and age with the reporting of drug-induced hepatic failure： data from the VigiBase[J].J Clin Pharmacol，2013，53（4）：435-443.

[2]冯晓霞，梁海林，聂苑霞，等.药物性肝病发病机制研究进展[J].实用肝病杂志，2011，12（14）：477-479.

[3]Rubbia-Brandt L.Sinusoidal obstruction syndrome[J].Clin Liver Dis，2010，14（4）：651-668.

[4]丁兰.浅谈异甘草酸镁治疗肝脏疾病的临床应用进展[J].天津药学，2011，23（4）：55-58.endprint