尿酸性肾病的治疗机理及临床研究进展

张锦赐++黎有东

【关键词】肾病；高尿酸血症；治疗机理

中图分类号：R446.7 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.023

随着我国人民生活水平的提高，居民高尿酸血症患病率也较高（13.8%～23.5%）[1]。肾脏是高尿酸血症最易损害的靶器官之一，高尿酸血症患者合并慢性肾脏病者达30.0%，尸解证实高尿酸血症患者90%～100%有肾损害[2]，尿酸性肾病已成为严重危害人民健康的常见病多发病。近年其治疗机理取得了长足的进展，治疗效果明显提高，本文就尿酸性肾病的治疗机理及临床研究进展进行综述。

1 降低血尿酸水平

尿酸性肾病为机体嘌呤代谢异常，使血尿酸分泌过多或肾脏排泄降低，尿酸结晶沉积于肾间质及髓质，刺激局部引起肾小管间质发生化学炎性反应，导致淋巴细胞、单核细胞、浆细胞浸润及纤维化，使肾血流降低，引起肾功能损害[2～3]。高尿酸血症是肾病最重要的生化基础和最直接病因，降低血尿酸水平是治疗尿酸性肾病的关键。由于肾功能对尿酸的排泄影响较大，临床上常以肌酐清除率（Ccr）来校正，根据Cua（尿酸清除率）/Ccr比值对高尿酸血症进行分型，>10%为尿酸生成过多型，用别嘌呤醇、非布索坦等抑制尿酸合成药物治疗；<5%为尿酸排泄不良型，用苯溴马隆、丙磺舒、尿酸酶等促进尿酸排泄的药物治疗；5%～10%为混合型，联合应用抑制尿酸合成药物及促尿酸排泄药物治疗。若合并高血压、高甘油三酯血症则分别加用氯沙坦、非诺贝特，在降血压、降血脂的同时，还可加强降血尿酸的效果[2]。

中医药在降低血尿酸、保护肾功能、减轻西药副作用方面具有独特作用。江苏省中医院研制的痛风清颗粒（由萆薢、土茯苓、秦艽、车前子、生地、百合、丹参等组成）用于治疗尿酸性肾病，能明显降低血尿酸（P<0.05），临床总有效率达80%以上；对尿酸性肾病大鼠的研究表明，痛风清颗粒能明显减轻肾小管扩张、肾小管上皮细胞坏死、管周炎细胞浸润、结缔组织增生、尿酸盐沉积、肾小球萎缩等病理改变[4]。上海中医药大学的降尿酸方（由黄柏、秦皮、肉桂、桑寄生等组成）能使血尿酸明显下降（P<0.05），效果与苯溴马隆相当。对尿酸性肾病小鼠观察发现降尿酸方能明显减少肾间质炎性细胞浸润，减轻肾近曲小管上皮細胞肿胀及变性，进一步研究表明其是通过抑制血清黄嘌呤氧化酶的生物合成，上调肾脏尿酸转运蛋白rOAT1、rOAT3表达，下调肾脏尿酸转运蛋白rURAT1表达，调节尿酸的分泌与转运，以增加肾脏对尿酸盐的排泄和抑制肾脏对尿酸盐的重吸收而降低血尿酸水平[5]。

2抗炎作用

尿酸刺激肾小管间质发生化学炎性反应在尿酸性肾病中起重要作用。研究表明细胞因子（CK）是由免疫细胞和非免疫细胞合成及分泌的高活性的蛋白质，是细胞发育、免疫应答、炎性反应中细胞相互作用的信息分子，其中最重要的是白细胞介素1（IL1）、白细胞介素6（IL6）、细胞间黏附分子1（ICAM1）、血管细胞黏附分子（VCAM1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、环氧化酶2（COX2）及核转录因子κB（NFκB）等。在尿酸性肾病中，尿酸盐结晶沉积于肾间质及肾小管引起炎症，致使转化生长因子（TGF）表达增多，刺激中性粒细胞趋化至尿酸晶体沉积部位引起炎症反应，造成肾脏损伤和纤维化形成[6～7]。

临床观察表明，北京中医药大学研制的秦苓液（由山茱萸肉10 g、秦皮15 g、土茯苓15 g、黄柏15 g、威灵仙30 g、赤芍15 g等药物组成）[8]、南京中医药大学的萆薢除痹汤（由萆薢、稀莶草、车前子、玉米须、泽泻、苍术、制大黄、黄柏、片姜黄、川牛膝、地黄、甘草组成）[9]、兰州大学第一医院的复方萆薢汤（由萆薢、土茯苓、薏苡仁、巴戟天、秦皮等组成）[10]、成都中汇有限公司生产的痛风定胶囊（由秦艽、黄柏、延胡索、赤芍、川牛膝、泽泻、车前子、土茯苓等组成）[11]均能明显降低血尿酸、肌酐、尿素氮及尿蛋白水平，缓解关节疼痛，对尿酸性肾病总有效率为83.1%～96.6%，高于别嘌呤醇、非布索坦等对照组，且复发率较低。病理观察发现这些方药能明显减轻肾集合管蛋白管型沉积和嘌呤沉积，减轻尿酸性肾病模型大鼠肾间质炎症，减少中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞浸润，减轻肾小管肿胀、变性坏死及肾小球损伤等。进一步研究结果表明，秦苓液、痛风定胶囊、萆薢除痹汤能明显降低尿酸性肾病大鼠肾组织TNFα、NFκB、MCP1、ICAM1、VCAM1水平，抑制这些因子导致的炎症反应而保护肾功能[8～11]。

槲皮素广泛存在于石槲、桑叶等植物中，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用。槲皮素能加快血尿排泄量，显著降低大鼠血清和尿液中尿酸水平，其效果与别嘌呤醇相当。免疫电镜发现槲皮素和别嘌呤醇均能显著下调模型组大鼠肾脏中NOD样受体蛋白3（NLRP3）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、半胱天冬酶（Caspase1）、Toll样受体2（TLR2）、TLR4基因表达[12]，抑制IL1β和IL18等炎症因子的生成，缓解肾脏炎症反应及减轻肾损伤。萆薢水提物——薯蓣皂苷能上调有机阴离子转运体1（OAT1）、尿酸转运因子1（URAT1）的表达而促进尿酸排泄；上调有机阳离子转运体2（OCT2）的表达以降低血清肌酐水平，进一步研究表明通过降低PI3K/AKT/mTOR磷酸化，减少NLRP3表达，进而起到减轻炎症反应的作用[13～14]。这些调节信号系统可能是研究治疗尿酸性肾病的分子机制的新靶点。

3抗氧化作用

活性氧（ROS）可对肾组织造成损伤，高尿酸、高血糖状态下，肾组织中ROS产生过多，刺激肾小球系膜细胞增殖，血管通透性增加，肾小球肥大和硬化[2，15]。上海中医药大学附属曙光医院用降尿酸方[留行子10 g、白芥子10 g、车前子10 g、粉萆薛15 g、威灵仙10 g、生山楂10 g、生大黄5 g（后下）][16]及复方矢志方[冬葵子、王不留行子、白芥子各15 g，车前子30 g（包煎）][17]、北京中医药大学的复方青秦液（由青蒿、秦艽、山萸肉、土茯苓、川萆解、秦皮、车前子、苏木等组成）[18]、复方丹参川芎嗪注射液[19]治疗尿酸性肾病，能显著降低患者的血尿酸、肌酐、尿素氮、β2微球蛋白水平，临床总有效率为71.3%～94.4%，高于别嘌呤醇、非布索坦对照组的45.71%～64.4%。动物实验证明，降尿酸方通过提高超氧化物歧化酶（SOD）活性、清除氧自由基；复方矢志方通过降低血清丙二醛（MDA）、抗氧化能力（TAOC）、晚期蛋白氧化产物水平（AOPP），提高SOD活性，清除或抑制氧自由基，改善尿酸性肾病患者氧化应激状态，保护肾脏功能。endprint

复方丹参川芎嗪注射液是由中药丹参、川芎中的活性成分丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA，TⅡA）、川芎嗪（tetramethlpyrazine）制成，动物实验证明，川芎嗪能减少肾内前列腺素、血管紧张素的合成，改善肾血流，抑制炎症反应和改善足细胞融合，增加促进氧自由基的清除，对急性肾功能损伤有保护作用[20]。丹参酮ⅡA通过提高TAOC，增强谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）、SOD活性，使氧自由基水平降低，减少尿蛋白，改善肾功能[21]。大黄（青海产唐古特大黄）水提取物（含生药1 g/ml）能显著降低大鼠血尿酸、尿素氮及肌酐水平，病理观察发现其能够减少痛风性肾病模型大鼠肾小管内尿酸盐结晶及炎性细胞浸润，认为这结果是通过降低血清内皮素水平，提升内皮型一氧化氮合成酶活性来实现的[22]。

4改善肾脏血流状态

前瞻性队列研究表明，血清尿酸水平与高血压的发生呈正相关，高尿酸血症患者多数伴高血压、高脂血症，三者叠加作用可加快动脉粥样硬化的进程[23]。病理观察发现尿酸的化学刺激可引起动脉粥样硬化和肾动脉狭窄，肾血管平滑肌细胞增生，膜扩张和基底膜逐渐增厚导致肾小球毛细血管发生阻塞，系血管床阻力增加、毛细血管腔变窄，前向阻力增加，舒张期血流相对减少[24]。此外，尿酸能激活肾素血管紧张素系统（RAS），使血浆肾素水平升高，导致肾脏局部的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）高表达[18]。研究表明丹参川芎嗪注射液可提高患者血清6酮前列腺素F1a（6KetoPGF1a）水平，降低血栓素（TXB）、内皮素（ET）水平，改善患者血液高凝状态，保护血管内皮功能[19]。血小板反应蛋白1（TSP1）是一种内源性的强烈抑制血管生成因子，尿酸性肾病大鼠肾脏TSP1高表达导致微血管丢失，并且缺氧诱导因子1α（HIF1α）明显升高，说明尿酸性肾病大鼠肾存在缺氧状态，给予缬沙坦干预后，大鼠肾组织TSP1、HIF1α表达明显下调，减少微血管丢失，改善肾脏缺氧状态，从而起到保护肾脏的作用[25]。

5抗肾组织纤维化

肾小管间质纤维化是尿酸性肾病最早出现的病理变化之一，表现为肾小管/间质损伤和细胞外基质过度沉积[26]。在肾小管上皮细胞损伤、凋亡、增殖、表型转化及纤维化过程中，转化生长因子β1（TGFβ1）表达增高发挥了核心作用[27]。武汉大学人民医院[28]用威草胶囊（由威灵仙、草决明、生首乌、益母草、金钱草、生大黄、山楂、黄芪、白术、杜仲、枸杞、萆薢、茯苓、陈皮共14味中药组成）治疗尿酸性肾病后，患者血尿酸、尿素氮、β2微球蛋白、24 h尿蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、载脂蛋白B均较治疗前降低，总有效率为91.7%，高于别嘌呤醇、非布索坦对照组的68.8%。病理切片发现肾间质尿酸盐结晶沉积和炎性细胞浸润、肾小管的萎缩率、间质纤维化率明显减轻。动物实验表明威草胶囊能使尿酸性肾病大鼠的组织α平滑肌肌动蛋白（αSMA）、NFκB、结缔组织生长因子（CTGF）的表达下降，肝细胞生长因子（HGF）表达升高，抑制肾小管和肾间质的上皮细胞表型转化[29] 。南京中医药大学[30]的研究发现，大黄附子汤（大黄、附子、细辛按3∶4∶1配制）能明显降低高尿酸性肾病大鼠的血尿酸、尿素氮及肌酐水平，电镜、光镜观察发现大鼠肾小管/间质损伤均有所改善，肾小管损伤指数降低，纤维化面积减少。这些结果是通过降低肾组织cJun氨基末端激酶磷酸化（pJNK）、B细胞淋巴瘤基因2磷酸化（pBcl2）、半胱天冬酶3（Caspase3）以及TGFβ1蛋白表达下调，调节肾组织JNK/Bcl2信号通路，减少肾组织内TGFβ1表达和肾小管上皮细胞凋亡，改善肾间质纤维化，最终延缓尿酸性肾病的进展。

以往的研究证实，别嘌呤醇是阻断次黄嘌呤代谢产物尿酸生成从而降低尿酸水平的药物。而陈敢等人[31]的研究发现，别嘌呤醇除能降低尿酸性肾病大鼠的血压、尿酸水平外，还能减轻肾小管扩张、间质增宽程度及胶原在间质沉积程度，肾小管上皮细胞结构改善，能抑制或延缓高尿酸血症所致肾小管上皮细胞转分化及肾间质纤维化进程。从中药丹参提炼出的丹参酮ⅡA通过下调肾脏组织基质金属蛋白酶9（MMP9）、金屬蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1）、血小板源性生长因子D（PDGFD）的表达，上调血红素加氧酶1（HO1）蛋白表达，抑制分化抑制因子（Id1）及小窝蛋白1（Cav1）表达，调控成纤维细胞生长因子23Klotho轴，从而逆转肾小管上皮细胞间充质转分化（EMT），抑制血管钙化、间质细胞增生、表型转化，防止肾间质纤维化[32～33]。有研究表明足细胞在肾病、蛋白尿产生过程中发挥重要作用，而丹参酮ⅡA能减少损伤足细胞pRac1/Cdc42表达量，改善足细胞肌动蛋白、足细胞骨架蛋白的分布及排列，抑制细胞凋亡，减轻肾脏超微结构，组织形态和功能的损伤，从而保护足细胞，减轻蛋白尿[20]。大黄能减少尿酸盐在肾小管中沉积及炎性细胞浸润，抑制肾脏结缔组织生长因子（CTGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和环氧合酶2（COX2）的表达，提升肾组织中HGF的表达，从而减轻肾脏纤维化等损害，达到保护肾功能的目的[34～35]。

6 结语与展望

尿酸性肾病是危害人民健康的常见病多发病，其病因及大体病理虽已较为明确，但病理生理的调控机制还不太清楚。近年研究发现炎症因子、氧化因子、纤维化因子及血液流变学改变的分子调控机制在尿酸性肾病中起重要作用，调控这些因子可能是治疗尿酸性肾病的发展方向。

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（收稿日期：2017-05-07修回日期：2017-03-28）

（编辑：潘明志）endprint