雷珠单抗治疗后不同时机联合黄斑格栅样光凝对糖尿病黄斑水肿的影响

李涛++范卫华++吴震

【摘要】目的分析雷珠單抗治疗后不同时机联合黄斑格栅样光凝对糖尿病黄斑水肿（DME）的影响。

方法收集DME患者60例72眼。根据随机数字表将患者分为7 d组（30例35眼）和28 d组（30例37眼）。7 d组、28 d组分别在玻璃体腔注射雷珠单抗7 d后、28 d后行黄斑格栅样光凝，比较两组治疗3个月后平均矫正视力（BCVA）、平均黄斑中心视网膜厚度（CMT），同时比较两组治疗期间的并发症发生情况。

结果治疗后，两组的BCVA均较治疗前明显升高，CMT较治疗前明显降低（P<0.05），7 d组的CMT明显低于28 d组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者在造影检查过程中未出现药物相关的不良反应，玻璃体内注射雷珠单抗后无玻璃体积血、眼内炎等严重并发症。

结论雷珠单抗联合黄斑格栅样光凝治疗DME可使两者的作用互补，但在注药治疗后尽早行黄斑格栅样光凝对缓解DME的效果更佳，值得临床推广借鉴。

【关键词】雷珠单抗；黄斑格栅样光凝；糖尿病黄斑水肿

中图分类号：R774.5 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.014

Effect of monoclonal antibody therapy combined with different timing macular laser grid photocoagulation on diabetic macular edema

[HJ2][HJ]

LI Tao，FAN Weihua，WU Zhen

（Ophthalmology Department，E.N.T Hospital of Jiaozuo，Jiaozuo 454150，China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】ObjectiveTo analyze the effects of monoclonal antibody therapy combined with different timing macular laser grid photocoagulation on diabetic macular edema（DME）.

Methods60 DME patients with 72 eyes were collected.They were divided into 7 d group（30 cases with 35 eyes）and 28 d group（30 cases with 37 eyes）according to the random number table.The 7 d group and the 28 d group were respectively treated with macular laser grid photocoagulation 7 days or 28 days after intravitreal monoclonal antibody injection.3 months after treatment，best corrected visual acuity（BCVA）and mean macular central retinal thickness（CMT）between the two groups were compared.Meanwhile，complications during treatment were compared between the two groups.

ResultsAfter treatment，the BCVA of the two groups were significantly higher than those before treatment，but the CMT were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and CMT of the 7 d group was significantly lower than that in the 28 d group difference was statistically significant（P<0.05）.No drug adverse reactions were found during the radiography examination among the two groups，and no serious complications such as vitreous hemorrhage or endophthalmitis occurred after intravitreal monoclonal antibody injection.

ConclusionMonoclonal antibody therapy combined with different timing macular laser grid photocoagulation on DME can make the two complement each other.After treatment，to undergo macular laser grid photocoagulation as early as possible can better relief DME，and thus，it is worthy of clinical application.

【Key words】monoclonal antibody；macular laser grid photocoagulation；DMEendprint

糖尿病黄斑水肿（DME）是引起糖尿病（DM）患者视力减弱的常见原因[1]。近期随着抗血管内皮生长因子（VEGF）药物应用范围的扩大，使得DME的治疗方法多了一个选择。雷珠单抗是DME常用抗VEGF类药物，通常联合黄斑区格栅样光凝治疗，效果显著[2]，但雷珠单抗治疗后进行黄斑区格栅样光凝治疗的时机尚存争议。本研究探讨不同时机联合黄斑区格栅样光凝治疗的效果，旨在为DME的治疗提供临床依据。

1对象与方法

1.1研究对象

收集2014年8月至2016年7月在我院接受治疗的DME患者60例72眼。患者均接受眼科各项检查，包括双眼矫正视力、眼底检查、眼压、白内障晶体核分级等。患者选择标准：符合1984年我国DME诊断标准[3]，且为Ⅰ～Ⅳ期；黄斑OCT检查可见明显黄斑水肿。排除标准：合并老年性黄斑变性、玻璃体积血、内眼手术史、屈光间质混浊，影响眼底观察及激光光凝治疗者、严重全身器质性疾病史者、治疗后未定期完成随访患者。根据随机数字表将患者分为7 d组和28 d组。7 d组30例（35眼），其中男17例，女13例；年龄38～70岁，平均（61.2±4.1）岁；糖尿病病史9个月～21年，平均（9.1±8.0）年；平均矫正视力（BCVA）为（0.16±0.15）；平均黄斑中心视网膜厚度（CMT）为（673.41±132.61）μm。28 d组30例（37眼），其中男18例，女12例；年龄38～70岁，平均（61.5±4.3）岁；糖尿病病史8个月～22年，平均（9.3±7.9）年；BCVA为（0.14±0.13）；CMT为（678.12±119.52）μm。两组性别、年龄、患眼数、糖尿病史、BCVA、CMT对比无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2手术方法

两组患者均接受雷珠单抗注射治疗，方法如下：①球内注药前3 d给予0.5%左氧氟沙星滴眼液（商品名：可乐必妥，江苏汉晨药业有限公司，批号：20140521）滴眼，4次/d，连用3 d。②术中常规内眼手术消毒铺巾，布比卡因表面麻醉，贴眼科手术贴膜，以碘伏（5%聚维酮碘）稀释液冲洗患眼。③用开睑器打开术眼眼睑，在上方12：00距角膜缘3～4 mm处向眼球中心方向进针并注射药物（雷珠单抗0.5 mg）；拔出针头，棉签轻压注射部位（1～2 min），防止药物反流，检查有光感后撤出开睑器，给予妥布霉素地塞米松眼膏（典必殊，齐鲁制药有限公司，批号：20140402C）包眼。术后第2天门诊复查，观察眼压。7 d组、28 d组分别于雷珠单抗注射7 d后、28 d后行黄斑区格栅样光凝。两组均每月注射雷珠单抗1次，共3次；28 d组激光治疗安排在第2次球内注射雷珠单抗3 d前进行。

1.3激光治疗

采用532 μm眼底激光（法国Quanttel MedicalviridisLite），避开黄斑乳头区，距离黄斑中心凹>500 μm，行“c”形格栅样光凝，光斑直径50～100μm，能量100～200 mW，曝光时间0.1～0.15 ms，产生Ⅰ～Ⅱ级光斑反应。

1.4观察指标

所有患者随访3个月，复查视力恢复情况，用蔡司光学相干断层扫描仪测定CMT，比较两组治疗3个月后BCVA、CMT，同时比较两组治疗期间的并发症发生情况。

1.5统计学方法

用IBM SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料用（±s）表示，组间比较用t检验，治疗前后比较采用配对t检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2结果

2.1两组治疗前、治疗3个月后的BCVA、CMT比较

两组治疗前的BCVA、CMT比较无统计学意义（P>0.05），治疗后，BCVA均较治疗前明显升高，CMT较治疗前明显降低（P<0.05），且7 d组的CMT明显低于28 d组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2并发症

两组患者在造影检查过程中未出现药物相关的不良反应，玻璃体内注射雷珠单抗后无玻璃体积血、眼内炎等严重并发症。玻璃体内注射雷珠单抗后，7 d组有5例出现球结膜出血，28 d组有2例出现球结膜出血，3例轻度眼压升高，对症处理后24 h内降至正常。

3讨论

DME是DM患者较为严重的视网膜微血管并发症，长期的严重黄斑水肿能引起视网膜外丛状层积液，导致视力减弱，严重者则会失明[4]。以往主要进行黄斑区局部或格栅样激光光凝术治疗，疗效欠佳。近年來，随着抗VEGF药物在DME治疗中的推广应用，使DME治疗疗效的提高成为可能。

糖尿病所致的视网膜无灌注和缺血促进VEGF的释放，其过度释放对糖尿病视网膜血管病变起着关键性作用[5]。抗VEGF药物主要通过抑制新生血管生成、降低血管通透性、改善血视网膜屏障功能来促进视网膜内渗液的吸收，进而减轻DME[7]。

雷珠单抗具有分子量小，易透过视网膜，在玻璃体内利用度高等优点而被应用于眼部的治疗[8]。焦明菲等[9]研究报道，雷珠单抗联合激光治疗可提高DME的治疗效果。姜虎林等[10]采用雷珠单抗联合激光治疗DME，并与单纯激光治疗相比，结果显示，联合组的DME病情改善显著，疗效更持久。本研究结果显示，雷珠单抗联合黄斑区格栅样光凝治疗3个月，两组的BCVA均比治疗前提高，黄斑区渗漏液减少，水肿显著减轻甚至消退，且CMT也比治疗前降低，说明注射雷珠单抗后，无论7 d后还是28 d后进行黄斑区格栅样光凝治疗均可有效提高DME的疗效；然而在治疗过程中发现，雷珠单抗治疗DME时，注射药物28 d后多数患者的黄斑再次水肿加重，需多次注射治疗，表明DME的发病机制复杂及难治性。对部分给予雷珠单抗治疗后复发的DME患者，可通过多次重复注射雷珠单抗治疗，也可用黄斑格栅样光凝治疗，但目前两种疗法联合使用的时机尚存争议。有研究报道，雷珠单抗联合黄斑格栅样光凝治疗可减少雷珠单抗的注射次数[11]。然而本研究雷珠单抗玻璃体注射联合黄斑格栅样光凝过程中，雷珠单抗的注射次数并未明显减少，这可能是随访时间过短及患者血糖控制不良所致。endprint

本研究在治疗3个月后7 d组的CMT较28 d组明显下降，提示在玻璃体腔内注射雷珠单抗后早期进行黄斑格栅样光凝有利于病情的改善，而延迟黄斑格栅样光凝的治疗时间则可使水肿消退缓慢。早期进行黄斑格栅样光凝疗效较好的原因可能是这种联合治疗能减少由于长期水肿导致黄斑增殖膜的形成，使远期视网膜被牵拉、玻璃体积血减少，降低了视网膜脱离的概率。贾秋菊等[12]研究发现，黄斑格栅样光凝后视网膜各层有大量的基因表达出现了异常改变，而这些基因与感光细胞的新陈代谢、突触功能等分子生物学效应密切相关，从而对血管通透性及细胞转运功能产生影响。黄斑格栅样光凝治疗曾被认为能延缓视功能损害，但无法使DME痊愈，也无法提高患者的平均视力。

李翔等人[13]研究发现，黄斑格栅样光凝术可能会加重炎症反应，上调VEGF的表达，进而使DME加重。而且光凝术是一种破坏性治疗，往往会引起症状性的近中心盲点，多次治疗则会引起视力减弱。本研究虽然玻璃体内注射雷珠单抗后可缓解视网膜光凝所致的短暂性视网膜水肿，但不管是注药7 d后还是28 d后再行黄斑栅样光凝，患者BCVA的改善并无显著差异。虽然，玻璃体腔注射雷珠单抗可能会因药物从玻璃体腔进入全身血循环，使血循环中的VEGF被阻断而增加高血压、血栓栓塞性疾病的发生风险，但目前尚未有研究证实玻璃体腔注射雷珠单抗可增加眼病及全身并发症的发生概率[14]。本研究所收集的患者均排除了青光眼患者，在随访期间除了28 d组有3例患者出现轻度眼压升高外，其余均正常；两组患者随访期间均未出现玻璃体注射药物引起的白内障、眼内炎等并发症及心脑血管等不良事件。本研究玻璃体腔内注射雷珠单抗较多见的并发症为注射部位结膜充血和球结膜下充血，与以往相关研究报道[15]相符。

综上，雷珠单抗联合视网膜光凝治疗DME可使两者的作用互补，但在注药治疗后尽早行黄斑格栅样光凝对缓解DME的效果更佳，值得临床推广借鉴。

参考文献

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（收稿日期：2017-06-28修回日期：2017-08-01）

（编辑：潘明志）endprint