阿托伐他汀三联用药方案对高血压肾病患者血清炎性因子及血液流变学的影响

王莉 周观彦

·论著·

阿托伐他汀三联用药方案对高血压肾病患者血清炎性因子及血液流变学的影响

王莉 周观彦

目的探讨阿托伐他汀三联用药方案对高血压肾病患者血清炎性因子及血液流变学的影响。方法选择2014年3月至2015年2月在黄冈市英山县人民医院肾内科就诊的134例高血压肾病患者为研究对象，根据入院时间按照单双号随机分为观察组和对照组各67例，对照组使用氨氯地平(2.5 mg，1次/d，餐后服用)加缬沙坦(80 mg，1次/d，进餐时或空腹服用)二联用药方案，观察组使用阿托伐他汀(20 mg，1次/d，晚上睡前服用)、氨氯地平(2.5 mg，1次/d，餐后服用)、缬沙坦(80 mg，1次/d，进餐时或空腹服用)三联用药方案，治疗3个月后，比较2组肾功能、炎性因子、血液流变学、不良反应等指标。结果治疗前2组肾功能、炎性因子、血液流变学指标无统计学差异(Pgt;0.05)。观察组肾功能、炎性因子、血液流变学指标在治疗前后有统计学差异(Plt;0.05)；对照组肾功能、炎性因子指标在治疗后有变化(Plt;0.05)，但治疗前后的血液流变学指标无统计学差异(Pgt;0.05)。2组治疗后比较，治疗组的尿白蛋白、血肌酐、尿素氮、清降钙素原、C反应蛋白、血沉、高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度均明显低于对照组(Plt;0.05或Plt;0.01)。2组恶心、呕吐、头痛等不良反应比较无统计学意义 (x2=0.085,Pgt;0.05)。结论阿托伐他汀三联用药方案有助于保护高血压肾病患者肾功能，可能与降低血清炎性因子水平、改善血液流变学指标等有关。

阿托伐他汀；高血压肾病；炎性因子；血液流变学

高血压肾病是由原发性高血压导致肾小球滤过功能和肾小管重吸收功能受损、肾功能下降的一种继发性肾脏病变[1]。高血压肾病的患者原发性高血压时间已经持续较长，单纯使用降压药物控制血压不能够有效阻止肾脏损害的进展。阿托伐他汀是一种广泛应用的他汀类调脂药物，在各类心脑血管疾病中均有较好的疗效[2]。阿托伐他汀联合用药方案治疗高血压肾病的文献报道较多，不同学者观察指标各不相同。本研究采取随机对照研究的方法，探讨阿托伐他汀三联用药方案对高血压肾病患者血清炎性因子及血液流变学的影响。

资料与方法

一、研究对象

选择2014年3月至2015年2月黄冈市英山县人民医院肾内科收治的134例高血压肾病患者为研究对象，男75例，女59例,年龄44～70岁，平均年龄(56.5±54.8)岁。纳入标准：①入选者均符合《肾脏病临床概览》[3]中相关高血压肾病诊断标准；②有长期原发性高血压疾病史；③肾脏病变由原发性高血压引起；④高血压肾病首诊治疗或过去一段时间内未经过系统诊治；⑤经医院伦理委员会批准(KY2014-30)，告知研究事项后，所有患者或家属均签署知情同意书。排除标准：①原发性肾脏疾病，包括原发性肾小球肾炎、肾小管坏死以及急、慢性肾功能衰竭；②各类原因所致的继发性高血压合并肾损伤；③心、肝、脑等重要脏器功能不全；④严重肾功能不全需行透析治疗；⑤妊娠期或哺乳期患者；⑥合并系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病；⑦合并恶性肿瘤患者或恶病质患者。

二、方法

1.分组 根据入院时间按照单双号随机分为观察组和对照组各67例。观察组：男38例，女29例，年龄44～70岁，平均年龄(53.1±5.4)岁；原发性高血压分级，一级10例，二级12例，三级45例；原发性高血压病程6～30年，平均(14.35±4.16)年；慢性肾脏病按GFR分类[4]，G2类15例，G3类45例，G4类7例。对照组：男37例，女30例，年龄45～70岁，平均年龄(54.0±5.5)岁；原发性高血压分级，一级9例，二级13例，三级45例；原发性高血压病程6～31年，平均(14.75±4.36)年；GFR分类，G2类17例，G3类44例，G4类6例。2组患者性别、年龄、原发性高血压分级和病程、GFR分类等一般资料比较，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。

2.治疗方案 所有患者均接受常规健康教育，低盐低脂饮食，限制蛋白质摄入，适当锻炼，保持健康的生活方式。对照组口服苯磺酸左旋氨氯地平片(2.5 mg，1次/d，餐后服用)，根据患者的降压效果，可增加剂量，最高剂量不得超过5 mg/d；口服缬沙坦胶囊(80 mg，1次/d，进餐时或空腹服用，)根据降压效果可适当增加剂量，最大剂量可增加至160 mg/d。观察组在上述治疗的基础上加用阿托伐他汀口服(20 mg，1次/d，晚上睡前服用)。在治疗期间，不使用影响观察指标结果的其他药物，疗程为3个月。

3.观察指标

(1)肾功能 在治疗前和治疗3个月后，收集患者晨起第1次尿液10 ml，采集空腹静脉血4 ml，3 000 r/min离心10 min(离心半径3 cm)取上清液，采用雅培C8000全自动生化分析仪检测尿白蛋白(albumin, Alb)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)含量。检测方法：Alb采用免疫化学发光法，SCr、BUN检测采用酶联免疫吸附法，试剂均购自北京利德曼生化股份有限公司。

(2)炎性因子 在治疗前和治疗3个月后，采集患者空腹静脉血5 ml，在室温下放置沉淀30 min，3 000 r/min离心10 min(离心半径3 cm)取血清。采用罗氏COBAS-e601免疫分析仪测定降钙素原(procalcitonin, PCT)(正常参考值为0～0.5 ng/ml)；散射浊度仪及免疫放射法检测C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)(正常参考值：8 mg/L)，东芝120全自动生化分析仪检测血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)(正常参考值：男15 mm/h, 女20 mm/h)。

(3)血液流变学 在治疗前和治疗3个月后，采用全自动血液分析仪检测高切全血黏度、低切全血黏度、红细胞压积、血浆黏度、纤维蛋白原等血液流变学指标。

(4)不良反应 比较2组治疗过程中恶心、呕吐、头痛等不良反应发生率。

三、统计学处理

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，血清炎性因子等计量资料用均数±标准差表示，采用方差分析或t检验，不良反应等计数资料用[n(%)]表示，采用卡方检验，Plt;0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、肾功能指标

治疗前，2组患者Alb、SCr、BUN含量比较无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗3个月后，2组Alb、SCr、BUN均明显低于同组治疗前(Plt;0.05)；观察组Alb、SCr、BUN均明显低于对照组(Plt;0.05)。(表1)

二、炎性因子

治疗前，2组患者血清PCT、CRP、ESR水平比较无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗3个月后，2组患者血清PCT、CRP、ESR水平均明显低于同组治疗前(Plt;0.01)；观察组血清PCT、CRP、ESR明显低于对照组(Plt;0.01)。(表1)

三、血液流变学

治疗前，2组患者高切全血黏度、低切全血黏度、红细胞压积、血浆黏度和纤维蛋白原比较无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗3个月后，对照组与治疗前比较无统计学意义(Pgt;0.05)，观察组均明显低于治疗前；观察组高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度均明显低于对照组(Plt;0.05)。(表2)

四、不良反应

观察组恶心1例，呕吐3例，头痛3例，对照组恶心1例，呕吐2例，头痛3例。2组不良反应发生率比较无统计学意义 (x2=0.085,Pgt;0.05)。

讨 论

高血压肾病是原发性高血压最常见的并发症之一，也是继发性肾脏病变中最为常见的一种。随着人们生活方式的改变，长期高血压患者越来越多，高血压肾病患者也随之增多[5]。体循环压力的长期增高使肾素-血管紧张素-醛固酮系统持续激活，肾小管重吸收增加，长期肾脏血流量过多使肾小球通透性增大，逐渐出现蛋白尿、少尿等肾功能受损症状[6-7]。从原发病角度，采用降压药物治疗高血压肾病是积极有效的，循证医学已经证明合适的降压药物可以阻止高体循环压力对肾脏的进一步损害。但是还没有证据表明，单纯使用降压药物可以延缓肾脏自身病变的进展[8]。

阿托伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，可以与HMG-CoA还原酶竞争性结合低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的合成受体，以及阻断胆固醇合成通路，从而起到降脂的效果[9]。在心血管病治疗中，阿托伐他汀有软化血管、改善血管壁通透性、减少粥样斑块形成的效果。对肾小球病变的修复具有积极的作用[10]。有研究表明，当SCr≥265 μmol/L时，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂并不能保护高血压肾病患者肾功能，联合阿托伐他汀可改善患者肾功能[11]，本研究通过比较尿液Alb、SCr、BUN等指标也支持这一观点。

血清炎性因子是心血管疾病及靶器官损害的独立危险因素，也是反映心血管和肾脏修复的重要指标。炎性因子作为体内重要的炎性介质，参与了血管内皮损伤、促进动脉硬化的发展。CRP为白介素6刺激肝脏产生的一种急性反应蛋白，是促进动脉粥样硬化发生的炎性因子； PCT是降钙素的前肽糖蛋白，作为一种炎症指标，与感染严重程度相关； ESR在各种病理性疾病中表达含量明显增多。相关研究表明，阿托伐他汀除具有调脂作用外，还可发挥抗炎、免疫调节的作用，可明显抑制CRP诱导抵抗素表达，减轻炎症反应[12]；也有学者研究认为，阿托伐他汀能降低急性心肌梗死患者血清生长分化因子15和CRP水平[13]。本研究中，治疗3个月后，观察组血清PCT、CRP、ESR明显低于对照组，提示阿托伐他汀有利于降低高血压肾病患者血清炎性因子水平。

表1 2组治疗前后肾功能和炎性因子的比较

注：与同组治疗前比较，aPlt;0.05；与对照组治疗后比较，bPlt;0.05

表2 2组治疗前后血液流变学指标比较

注：与同组治疗前比较，aPlt;0.05；与对照组治疗后比较，bPlt;0.05

高血压患者血容量充盈，血液流速快，肾脏负担重，减轻高血压肾病患者血容量负荷和肾脏负担是治疗高血压肾病的重点[14-15]。缬沙坦联合苯磺酸左旋氨氯地平治疗可有效控制高血压肾病患者血压及症状[16]。动物实验表明，阿托伐他汀可明显降低自发性高血压大鼠血压水平[17]。王屹等[18]通过对56例老年高血压肾病患者的随机对照研究中，报道阿托伐他汀组舒张末期最低流速明显高于对照组，阻力指数明显低于对照组，认为阿托伐他汀可降低高血压肾病患者肾动脉血管阻力，改善肾血管结构。本研究选择高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度指标进行比较研究，也证实联合应用阿托伐他汀能够改善高血压肾病患者血液流变学指标。进一步分析表明，2组不良反应并无统计学意义，提示联合应用阿托伐他汀安全性值得肯定。

本研究结果表明，阿托伐他汀三联用药方案有助于保护高血压肾病患者肾功能，可能与下调患者血清炎性因子水平、改善血液流变学指标有关。

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Theimpactofatorvastatinonhemorheologyandinflammatorycytokinesofpatientswithhypertensivenephropathy

WANGLi,ZHOUGuan-yan.

DepartmentofNephrology,YingshanCountyPeople’sHospital,Huanggang438700,China

ObjectiveTo explore the effects of atorvastatin triple regimen on serum inflammatory factors and hemorheology in patients with hypertensive nephropathy.Methods134 patients with hypertensive nephropathy from March 2014 to February 2015 in the Department of Nephrology in Yingshan County People's Hospital were enrolled in this study and numbered by admission time, and then randomly divided into the observation group (n=67) and the control group (n=67) according to the odd or even number. The control group was treated with amlodipine (2.5 mg, 1 time/day, taken after meals) and valsartan (80 mg, 1 time/day, taken at meals or on an empty stomach), and the observation group was treated with the triple regimen of atorvastatin (20 mg, 1 time/day, taken before bed-time), amlodipine (2.5 mg, 1 time/day, taken after meals) and valsartan (80 mg, 1 time/day, taken at meal or empty stomach). After 3 months of treatment, the renal function, inflammatory factors, hemodynamics, adverse reactions and other indicators were compared between the two groups.ResultsAfter 3 months of treatment, the levels of urinary albumin (Alb), serum creatinine (SCr) and blood urea nitrogen (BUN) in the observation group were significantly lower than those in the control group (Plt;0.05). The levels of serum procalcitonin, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation were significantly lower in the observation group than those in the control group (Plt;0.01). The levels of high blood viscosity, low shear whole blood viscosity and plasma viscosity were significantly lower I nthe observation group than those in the control group (Plt;0.05). There were no significant differences in nausea, vomiting and headache between the two groups (10.45%vs. 8.96%) (x2=0.085,Pgt;0.05).ConclusionsAtorvastatin triple regimen is helpful in protecting renal function in patients with hypertensive nephropathy, which may be related to decreases in serum levels of inflammatory factors and improvements in hemorheology.

Atorvastatin; Hypertensive nephropathy; Inflammatory cytokines; Hemorheology

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.11.008

438700 黄冈市英山县人民医院药剂科

2016-10-25

2017-08-15)