培美曲塞联合吉非替尼治疗获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的临床疗效观察

王磊 李元明 伊斯拉木江·吐尔逊 魏育涛

培美曲塞联合吉非替尼治疗获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的临床疗效观察

王磊1李元明1伊斯拉木江·吐尔逊1魏育涛2

目的分析培美曲塞联合吉非替尼治疗获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的临床疗效。方法选择2015年1月-2016年12月在医院就诊的获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者90例作为研究对象，根据随机数表法将所选对象分为观察组和对照组，每组各有45例。观察组患者给予培美曲塞联合吉非替尼治疗，对照组给予培美曲塞治疗。观察两组患者治疗效果、生存情况、不良反应以及生活质量。结果观察组治疗后近期总有效率和控制率(35.56%、91.11%)高于对照组患者(28.89%、73.33%)，比较差异有统计学意义(Plt;0.05)；观察组患者中位无进展生存期和中位生存期(6.32月、15.17月)均长于对照组(3.47月、8.92月)，比较差异有统计学意义(Plt;0.05)；两组患者中都没有出现Ⅳ度严重不良反应以及治疗相关性的死亡病例，两组患者不良反应比较差异没有统计学意义(Pgt;0.05)；两组患者治疗前生活质量评分均较低，比较差异没有统计学意义(Pgt;0.05)；治疗后，两组患者生活质量评分均显著提高，观察组生活质量评分(58.74±8.46分)显著高于对照组(44.95±9.06分)，比较差异具有统计学意义(Plt;0.05)。结论培美曲塞联合吉非替尼治疗获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC的疗效较好，可减慢疾病的进展速度，延长生存时间，提高生存质量，不良反应可耐受，具有广泛推广应用价值。

培美曲塞；吉非替尼；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；非小细胞肺癌；获得性耐药

肺癌是临床上发病率、病死率最高的一种恶性肿瘤疾病，而肺癌患者中约有80%-85%的患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。据相关数据显示，近10年来，肺癌在我国的发病率有一定的下降，但是5年生存率仍然较低，仅为14%。由于NSCLC存在一定的隐匿性，在癌症早期的症状不典型，导致患者在确诊时已是癌症晚期，无法进行手术治疗[2]。近年来，分子靶向治疗的研究取得了重大进展，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)被广泛的应用于NSCLC的临床治疗中，取得了显著的治疗效果[3]。但临床研究表明，采用EGFR-TKI治疗9-13个月后，会出现耐药情况，疾病会再次快速进展[4]。而目前，尚无获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的确切治疗方案。本次研究选取医院获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者给予培美曲塞联合吉非替尼治疗，并与单独培美曲塞治疗的患者进行了对比分析，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2015年1月-2016年12月医院化疗科收治的90获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者作为研究对象，应用随机数表法将其分为观察组45例，对照组45例，每组患者均为45例。观察组中有男性29例，女性16例；患者年龄在38-70岁，平均年龄为(56.97±9.53)岁；既往EGFR-TKI治疗进展时间为4-21个月，平均时间为(12.04±3.17)月。对照组中有男性27例，女性18例；患者年龄在40-71岁，平均年龄为(57.39±10.08)岁；既往EGFR-TKI治疗进展时间为5-23个月，平均时间为(13.04±3.21)月。两组研究对象在性别、年龄、EGFR-TKI治疗进展时间方面无显著性差异(Pgt;0.05)。纳入标准[5]：① 入选患者均经病理学诊断为肺癌；② 入选研究对象初始EGFR突变阳性，然后经由EGFR-TKI治疗，且治疗有效后发生耐药性进展，而后未在做进一步的耐药性基因检测；③ 入选研究对象的ECOG评分为0-2分；④ 入选研究对象预计生存期gt;3个月；⑤ 入选研究对象均没有严重的基础疾病。本次研究已获得医院伦理委员会的批准和患者的签字同意。

二、方法

对照组采用单独培美曲赛(生产厂家：法国礼来公司)；规格：0.5g/瓶；批号：20141117)治疗，具体治疗方法如下：采用静脉滴注的方式用药，用药剂量为500mg/m2，输注时间gt;10min，每21d为1个治疗周期，在每个周期的第1d给药。

观察组采用培美曲赛联合吉非替尼(生产厂家：AstraZeneca UK Limited(英国)；规格：0.25g*10s；批号：20141210)治疗，具体治疗方法如下：① 培美曲赛用法同上；② 采用口服用药，每日服用1次，服用剂量为0.25g，21d为1个治疗周期。

预防用药：首先在采用培美曲赛治疗前1周，对患者进行维生素B12肌注，1 000μg/d，并口服叶酸，剂量为400μg/d，服用至治疗结束后21d。在采用培美曲赛治疗前1d、治疗当天、治疗次日口服地塞米松，1d 2次，每次4mg。

三、观察指标

在患者治疗期间观察两组患者治疗效果、不良反应以及生活质量情况，同时跟踪随访患者生存情况。

四、疗效评价

近期疗效分为四个等级，具体为：① 完全缓解(CR)：患者病灶全部消失，没有出现新病灶，并且持续时间gt;1个月；② 部分缓解(PR)：患者的肿瘤最大直径和最大直径的乘积较治疗前缩小不低于50%，并且持续时间gt;1个月；③ 稳定(SD)：患者肿瘤最大直径和最大直径的乘积较治疗前缩小lt;50%，或者增大lt;25%；④ 进展(PD)：患者肿瘤最大直径和最大直径的乘积较治疗前增大gt;25%[5]。不良反应参考WHO的5级分级标准：0级表示无不良反应，Ⅰ级轻度不良反应，Ⅱ级为中度不良反应，Ⅲ级为重度不良反应，Ⅳ为严重并发症[6]。生活质量评分采用的是Karnofsky行为状况评分法，分别于治疗前和治疗后进行，得分越高表明患者生活质量越好[1]。

五、统计学分析

结 果

一、两组患者患者近期总有效率和控制率比较

由下表数据可知，观察组治疗后近期总有效率和控制率高于对照组患者，比较差异有统计学意义，Plt;0.05，(见表1)。

二、两组患者中位无进展生存期和中位生存期比较

表1 两组患者患者近期总有效率和控制率比较[n(%)]

观察组患者中位无进展生存期和中位生存期均长于对照组，比较差异有统计学意义,Plt;0.05，(见表2)。

三、两组患者的不良反应情况比较

由下表数据可知，两组患者主要不良反应为骨髓抑制，其中多是轻度或者中度的白细胞下降，经过对症处理后得到有效缓解，且两组患者中都没有出现Ⅳ度严重不良反应以及治疗相关性的死亡病例。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，Pgt;0.05，(见表3)。

表2 两组患者中位无进展生存期和中位生存期比较

注：与对照组比较，*为Plt;0.05

表3 两组患者的不良反应情况比较[n(%)]

四、两组患者治疗前后生活质量评分比较

由下表数据可知，两组患者治疗前生活质量评分均较低，比较差异没有统计学意义；治疗后，两组患者生活质量评分均显著提高，观察组生活治疗评分显著高于对照组，比较差异有统计学意义，Plt;0.05，(见表4)。

表4 两组患者治疗前后生活质量评分比较(分，

讨 论

据相关数据统计，肺癌已成为临床发病率和致死率最高的恶性肿瘤疾病。临床上常把肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和NSCLC两大病理学分型，以NSCLC居多，约占肺癌总数的80%[7]。NSCLC的治疗首选为手术治疗，但由于NSCLC的发病在早期无典型临床特点，因此确诊时多已发展为晚期，无法再进行手术治疗，此时多会考虑化疗或者分子靶向治疗等非手术治疗方法。近年来，EGFR-TKI在晚期NSCLC的治疗中进展迅速，已在世界范围内获得认可和应用。虽然EGFR-TKI对改善NSCLC患者的生存情况疗效显著，但临床发现经过EGFR-TKI治疗的患者在一段时间后会出现EGFR-TKI耐药，包括原发性耐药和获得性耐药。目前，对于EGFR-TKI耐药后的后续治疗尚无标准的治疗方法[8]。

吉非替尼为一种EGFR-TK抑制剂，其可通过对EGFR-TK的抑制来阻碍肿瘤的生长、转移、血管生成等，且能够加速瘤细胞的凋亡，其疗效已得到临床广泛认可[9]。培美曲赛是一种基于经典的抗代谢类药物氟尿嘧啶和甲氨蝶呤基础上制成的新型的多靶点抗叶酸剂，其作用机制是通过干扰机体内细胞的复制过程中的叶酸依赖性代谢途径的多个酶而起作用[10]。已有研究表明，培美曲赛与NSCLC晚期标准二线化疗方案中的多西他赛具有较为近似的中位生存期，但是比较培美曲赛的毒性相较而言更低，并且培美曲赛的优势贯穿各线化疗，具有可重复性、一致性[11]。目前，有研究认为EGFR-TKI获得性耐药发生后马上中断治疗会导致肿瘤快速进展，因此对于进展缓慢的患者可不立即停止EGFR-TKI，而是选择联合培美曲赛进行治疗[12-13]。

本次研究对获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者分别给予培美曲赛联合吉非替尼治疗和单独培美曲赛治疗，旨在分析两种治疗方法的临床疗效。本次研究发现：采用培美曲赛联合吉非替尼治疗的患者的治疗有效率和病情控制率均高于单独采用培美曲赛；同时采用培美曲赛联合吉非替尼治疗的患者的中位无进展生存期和中位生存期也比采用单独培美曲赛治疗的患者更长，且二者联合用药治疗的患者生活质量好于单独培美曲赛治疗，由此提示培美曲赛联合吉非替尼治疗获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者疗效具有一定的优势，可延长患者生存时间，提高患者生活质量。分析可知，选择培美曲赛联合吉非替尼是基于二者之间具有较为明显的协同作用下而进行的，培美曲赛和吉非替尼相联合用药较于单独用药而言，能够更好的抑制肿瘤细胞的繁殖、生长，并可有效的加速肿瘤细胞的凋亡。另外，通过本次研究可知，培美曲赛联合吉非替尼和单独培美曲赛治疗在不良反应方面无显著的差异，且均没有严重的不良反应发生，可见培美曲赛联合吉非替尼为一种较为安全的治疗方法。

综上所述，培美曲塞联合吉非替尼治疗获得性EGFR-TKI耐药晚期NSCLC的疗效较好，可减慢疾病的进展速度，延长生存时间，提高生存质量，不良反应可耐受，具有广泛推广应用价值。

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ClinicalobservationofpemetrexedcombinedwithgefitinibintreatmentofpatientswithacquiredEGFR-TKIresistantadvancedNSCLC

WANGLei,LIYuan-ming,YISILAMUJIANGTu-erxun,WEIYu-tao
DepartmentofCardio-thoracicSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830028,China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of pemetrexed combined with gefitinib in treatment of patients with acquired EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC.Methods90 patients with acquired EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC from January 2015 to December 2016 were randomly divided into the observation group and the control group, 45 cases in each group. The observation group was given pemetrexed combined with gefitinib, and the control group was treated with pemetrexed. The therapeutic effect, survival status, adverse reaction and quality of life of the two groups were observed.ResultsThe total effective rate and the control rate (35.56% and 91.11%) in the observation group were significantly higher than those in the control group (28.89%, 73.33%) (Plt;0.05). The median no-progression survival time and median survival time in the observation group (3.32 months, 15.17 months) were longer than those in the control group (3.47 months, 8.29 months) (Plt;0.05). Neither of the two patients had severe grade IV adverse events or treatment-related death. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (Pgt;0.05). Quality of life scores were lower in both groups before treatment (Pgt;0.05). After treatment, the quality of life scores of both groups were significantly improved, and they were more pronounced in the observation group (58.74±8.46) than that in the control group (44.95±9.06) (Plt;0.05).ConclusionPemetrexed combined with gefitinib is effective in treatment of acquired EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC, which can slow down the progression of the disease, prolong the survival time, and improve the quality of life with tolerably adverse reactions.

pemetrexed; gefitinib; epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor; non-small cell lung cancer; acquired resistance

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.039

1. 830028 新疆 乌鲁木齐，新疆医科大学第二附属医院 心胸外科 2. 830008 新疆 乌鲁木齐，新疆石河子大学医学院一附院 心胸外二科

魏育涛，E-mail：53447780@qq.com

2017-04-21]