甘酸缓急组方联合苯磺酸氨氯地平对肝阳上亢型原发性高血压患者一氧化氮-环磷酸鸟苷信号通路的影响※

王 健 王庆海 韩锦胜 陈建业 张万辉 尹广利

(河北省沧州中西医结合医院中医内科，河北 沧州 061001)

甘酸缓急组方联合苯磺酸氨氯地平对肝阳上亢型原发性高血压患者一氧化氮-环磷酸鸟苷信号通路的影响※

王 健 王庆海 韩锦胜 陈建业 张万辉 尹广利

(河北省沧州中西医结合医院中医内科，河北 沧州 061001)

目的观察甘酸缓急组方联合苯磺酸氨氯地平对肝阳上亢型原发性高血压患者一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)信号通路的影响。方法将135例肝阳上亢型原发性高血压患者随机分为2组，对照组67例予苯磺酸氨氯地平治疗，治疗组68例在对照组治疗基础上加用甘酸缓急组方治疗。2组均治疗4周后统计临床疗效，并观察2组治疗前后血压(收缩压、舒张压)、血浆一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及环磷酸鸟苷(cGMP)变化情况。结果治疗组总有效率100%，对照组总有效率88.1%，2组比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，治疗组疗效优于对照组。2组治疗后血压均明显降低(Plt;0.05)，且治疗组降低优于对照组(Plt;0.05)。2组治疗后NO、NOS、cGMP水平均升高(Plt;0.05)，且治疗组升高优于对照组(Plt;0.05)。结论甘酸缓急组方可有效降低肝阳上亢型原发性高血压患者血压水平，其降压机制可能与调节NO-cGMP信号通路有关。

高血压；中西医结合疗法

原发性高血压是临床常见慢性疾病，是导致心脑血管疾病的重要危险因素。随着经济的发展和社会的进步，原发性高血压发病率呈逐年上升趋势。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，2012年我国居民高血压患者将近2.6亿，患病率约为25.2%，高血压患者人群数目如此庞大[1]，而且我国高血压患者治疗率仅为41.1%，控制率更低，约为13.8%[2]。因此，针对我国高血压人群的现状，预防、控制及治疗高血压有着极为重要的意义。目前，西医对于原发性高血压的治疗主要以改善生活方式，低盐低脂饮食，配合长期降压药物治疗，尽管不能从根本上治愈原发性高血压，但是通过规范的药物治疗可以达到控制高血压的效果。中医对于高血压的认识和诊治较西医更为久远，但是古代中医由于认识有限，只是局限于血压增高引起的头痛、头晕等症状，因此并不十分系统和完善。然而中医以整体观念和辨证论治理念为指导，采用的个体化治疗方案在治疗原发性高血压方面有着独特的优势和一定的临床疗效。2013-09—2015-09，我们应用甘酸缓急组方联合苯磺酸氨氯地平治疗肝阳上亢型原发性高血压68例，并与苯磺酸氨氯地平治疗67例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部135例均为我院中医内科、心内科门诊患者，随机分为2组。治疗组68例，男48例，女20例；年龄31～62岁，平均(45.9±13.8)岁；病程3～13年，平均(7.6±4.1)年。对照组67例，男46例，女21例；年龄32～63岁，平均(48.3±14.8)岁；病程2～14年，平均(7.2±5.3)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(Pgt;0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《中国高血压防治指南2010》[3]确诊。中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]中有关肝阳上亢证标准。

1.2.2 纳入标准 ①年龄30～65岁；②符合原发性高血压西医诊断标准；③中医辨证为肝阳上亢证；④高血压水平为1级或2级；⑤向患者及其家属告知本研究情况，患者或其家属对于本研究情况理解知情，并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①合并具有临床意义的肝功能、肾功能异常者；②合并心力衰竭患者；③合并风湿性疾病，如血管炎、系统性红斑狼疮等；④妊娠或哺乳期患者；⑤对多种药物、食物、花粉成分等过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 苯磺酸氨氯地平片(辉瑞制药有限公司,国药准字H10950224)5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用甘酸缓急组方。药物组成：炙甘草15 g，白芍25 g，菊花12 g，夏枯草12 g，天麻10 g，生牡蛎20 g，木瓜15 g，柴胡10 g，枳壳6 g。全部中药均使用配方颗粒，由北京康仁堂药业有限公司提供。日1剂，分早、晚2次冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周后统计临床疗效。

1.4 观察指标 观察2组治疗前后血压(收缩压、舒张压)、血浆一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及环磷酸鸟苷(cGMP)变化情况。治疗前后各监测血压1次。由同一医务工作者进行测量，取2次测量后平均值，分别记录收缩压、舒张压值。血浆NO、NOS、cGMP水平治疗前后各检测1次。试剂盒购自南京建成生物工程研究所，操作按说明书。

1.5 疗效标准 显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少gt;70%；有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少gt;30%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少lt;30%[4]。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血压比较 见表1。

治疗组(n=68)治疗前治疗后对照组(n=67)治疗前治疗后收缩压152．6±8．7136．0±6．3∗△154．6±9．3140．4±8．5∗舒张压98．2±6．984．2．0±5．6∗△97．7±7．888．3±6．5∗

与本组治疗前比较，*Plt;0.05；与对照组治疗后比较，△Plt;0.05

由表1可见，2组治疗后血压(收缩压、舒张压)均明显降低(Plt;0.05)，且治疗组降低优于对照组(Plt;0.05)。

2.2 2组治疗前后NO、NOS及cGMP比较 见表2。

治疗组(n=68)治疗前治疗后对照组(n=67)治疗前治疗后NO(μmol/L)43．97±7．9849．88±10．29∗△44．59±10．6646．91±11．69∗NOS(U/mL)41．65±20．4459．28±17．33∗△43．28±20．8952．32±15．78∗cGMP(ng/L)4．76±1．116．57±1．09∗△4．91±1．065．88±1．23∗

与本组治疗前比较，*Plt;0.05；与对照组治疗后比较，△Plt;0.05

由表2可见，2组治疗后NO、NOS、cGMP水平均升高(Plt;0.05)，且治疗组升高优于对照组(Plt;0.05)。

2.3 2组临床疗效比较 见表3。

表3 2组临床疗效比较 例

与对照组比较，*Plt;0.05

由表3可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(Plt;0.05),治疗组疗效优于对照组。

3 讨 论

一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)信号通路广泛存在于人体组织，在人体内发挥着重要的生物学作用。然而NO信号通路的异常也会导致多种疾病的发生和发展，尤其是心脑血管疾病，NO-cGMP信号通路异常在诸多环节发挥着重要的病理生理学作用[5-7]。NO主要由血管内皮细胞产生释放[8]。L-精氨酸经血管内皮细胞内NO合成酶氧化作用形成NO[9]，NO与血管肌细胞膜上的鸟苷酸环化酶(GC)结合，催化三磷酸苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)[10]，降低肌细胞胞浆内游离的Ca2+浓度，影响血管平滑肌膜上的钙调蛋白通道的活性，最终引起血管平滑肌的舒张[11]。NO信号通路中任一环节出现问题都可导致其生理作用受到影响，导致疾病的发生发展。众多研究发现高血压患者血液中NO水平明显减低[12-13]，应用降压药物治疗后NO水平均有不同程度的升高[14]。有研究将小鼠的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因敲除后，发现小鼠血压明显增高，并且小鼠的血管对乙酰胆碱的舒张反应明显下降[15]。苯磺酸氨氯地平片是临床上常用的降压药物，属于二氢吡啶类长效的钙离子拮抗剂，主要通过阻断细胞膜上的钙离子通道，阻止钙离子进入细胞内，引起血管的舒张，起到降压的作用。此外，苯磺酸氨氯地平也可以改善高血压患者血管内皮功能[16]。

原发性高血压属中医学“头痛”“眩晕”范畴。根据临床表现常分为肝阳上亢型、痰湿中阻型、瘀血阻窍型、气血亏虚型等型进行论治。肝阳上亢型临床最为常见，通常采用滋阴潜阳、平肝熄风等方药进行治疗，此类方药的运用主要基于脏腑气血阴阳辨证理论体系。气味学说是中医药学理论的一门重要学说，主要研究药物的四气五味、主治作用及药物的配伍机制。尽管临证遣方用药时会关注药物的气味，但很少会以气味学说来指导组方用药。甘酸缓急组方是以气味学说为指导，结合脏腑气血阴阳辨证理论，而制定的治疗肝阳上亢型原发性高血压的中药复方。方中甘草、白芍、木瓜甘酸相配，柔肝缓急。《素问·脏气法时论》曰“肝苦急，急食甘以缓之”。《素问·至真要大论》曰“厥阴之胜，治以甘清，佐以苦辛，以酸泻之”。甘味之药具有和缓之用。“和”即“和中、调和诸药”。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》曰“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。肝脏病变，多传脾胃，是以木旺乘土，故以甘味之药培补脾胃。“缓”具“缓急、缓毒之功”。甘能缓解肢体拘急、疼痛之状。肝阳上亢，风阳内动，多表现出以头痛、眩晕、急躁易怒、肢体震颤、脉弦急等为主的肝急病变，故以甘味之药缓解肝急。因此，《内经》提出了以甘味药物治疗肝病的原则，予以甘味中药甘草。酸味为肝之本味，酸入肝，养肝体，柔肝气，故予以酸味之白芍、木瓜。柴胡、枳壳辛散疏肝，畅达肝气。天麻、牡蛎镇肝熄风潜阳，以纳肝气。菊花、夏枯草苦寒泻肝清热，以除肝之郁热。诸药相伍，以达柔肝缓急、平抑肝阳之功。现代药理研究表明，天麻能够降低血管阻力，增加血流量，增强血管弹性和对血压的缓冲力，从而起到降压的作用[17]；夏枯草对于高血压模型动物以及在临床研究中都有很好的降压作用[18-19]。

本研究显示，治疗组较对照组在临床症状、诊室血压等方面改善更加明显，说明甘酸缓急组方能够更好地改善患者的临床症状，降低血压。研究亦显示治疗组NO、NOS、cGMP水平较对照组明显提高,说明治疗组患者内皮细胞可能得到了进一步改善，对NO-cGMP信号通路的调节可能是甘酸缓急组方成分治疗高血压的一种机制。以气味学说理论为指导的甘酸缓急组方治疗肝阳上亢型原发性高血压具有一定的有效性，尽管实验以及临床研究证实方中的天麻、夏枯草等中药具有降压作用，但中药组方的有效成分之复杂以及作用靶点范围之广，绝非单味中药功用所能完全概括的。而且应用中医药治疗原发性高血压必须运用中医思维，在中医理论指导下，进行辨证论治，方能取效。

[1] 顾景范.《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》解读[J].营养学报，2016,38(6):525-529.

[2] 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会.高血压合理用药指南[J].中国医学前沿杂志:电子版，2015,7(6):22-64.

[3] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011,19(8):701-736,709-743.

[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：73.

[5] 潘洁，钟方芳，王红艳，等.可溶性鸟苷酸环化酶介导NO信号转导的结构基础及其分子机制研究[J].中国科学：化学,2014,44(4):572-585.

[6] Gros R，Chorazyczewski J，Meek MD，et a1.G-Protein-coupled receptor kinase activity in hypertension：increased vascular and lymphocyte G-protein receptor kinase一2 protein expression[J]．Hypertension，2000，35(1)：38-42.

[7] Chen K,Pittman RN,Popel AS.Nitric oxide in the vasculature:where does it come from and where does it go A quantitative perspective[J].Antioxid Redox Signal,2008,10(7):1185-1198.

[8] 代秀云,范立叶，张树英,等.VEGF、NO与妊娠期高血压疾病的研究进展[J].中国优生与遗传杂志，2015,23(12):7-8,22.

[9] 黄湘壹.高血压患者NO、eNOS、及ADMA水平及其与急性心肌梗死的关系[D].衡阳：南华大学,2015.

[10] Derbyshire ER,Marletta MA.Structure and regulation of soluble guanylate cyclase[J].Annu Rev Biochem，2012,81:533-559.

[11] Gros R，Chorazyczewski J，Meek MD，et a1.G-Protein-coupled receptor kinase activity in hypertension:increased vascular and lymphocyte G-protein receptor kinase-2 protein expression[J]．Hypertension，2000，35(1)：38-42.

[12] 任军生,姚加平.原发性高血压患者治疗前后血浆ET-1和血清NO、CGRP检测的临床意义[J].放射免疫学杂志,2013,26(4):403-404.

[13] 张欢欢,韩冰,廉银珠，等.不同水平高血压患者血清Klotho蛋白、NO、ET-1的表达水平及相关性[J].中国老年学杂志,2015,35(3):596-599.

[14] 曹佳齐,郑宏超,顾水敏.氯沙坦联合阿托伐他汀对原发性高血压患者血浆hs-CRP、ET、NO水平的影响[J].山东医药,2013,53(24)：59-60.

[15] Yamashita T，Kawashima S，Ohashi Y，et a1．Mechanisms of reduced nitric oxide/cGMP-mediated vasorelaxation in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide thase[J]．Hypertension，2000，36(1)：97-102.

[16] On YK,Kim CH,Sohn DW,et al.Improvement of endothelial function by amlodipine and vitamin C in essential hypertension[J].Korean J Intern Med,2002,17(2):131-137.

[17] 那丽莎，栗昭生，郑帅，等.浅析天麻的鉴定、药理学作用及临床应用[J].中医临床研究,2017,9(20):129-130.

[18] 崔体圣，苗明三.夏枯草的化学、药理及临床应用探讨[J].中医学报，2014,29(3)：386-388.

[19] 王书涛.夏枯草汤治疗高血压临床效果及对血管内皮功能的影响观察[J].亚太传统医药,2014,10(15)：119-120.

2017-06-26)

(本文编辑：董军杰)

StudyontheeffectofGansuan-huanjiprescriptioncombinedwithamlodipinebesylateonnitricoxide-cyclicguanosinemonophosphatesignalpathwayinessentialhypertensionpatientswithliver-yanghyperactivitytype

WANGJian,WANGQinghai,HANJinsheng,etal.

DepartmentofInternalMedicineofTraditionalChineseMedicine,CangzhouHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineinHebeiProvince,Hebei,Cangzhou061001

ObjectiveTo observe the effects of Gansuan-huanji prescription combined with amlodipine besylate on nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate (NO-cGMP) signal pathway in essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type.Methods135 essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type were randomly divided into two groups. 67 cases in the control group were treated by amlodipine besylate, and 68 cases in the treatment group were treated by Gansuan-huanji prescription on the basis of the control group. The clinical effects were evaluated after treatment 4 weeks in two groups. The blood pressure including systolic blood pressure and diastolic blood pressure, plasma NO, nitric oxide synthase (NOS) and cyclic guanosine monophosphate(cGMP)before and after treatment were observed in two groups.ResultsThe total effective rate in treatment group (100%) was higher than that in control group (88.1%,Plt;0.05). The blood pressure after treatment obviously reduced in two groups (Plt;0.05), and the reduction in treatment group was superior to that in control group (Plt;0.05). The NO, NOS and cGMP after treatment increased in two groups (Plt;0.05), and which in treatment group was higher than those in control group (Plt;0.05).ConclusionGansuan-huanji prescription can effectively reduce the blood pressure of essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type, and its antihypertensive mechanism may be related to regulating NO-cGMP signal pathway.

Hypertension; Combined therapy of Chinese and western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.021

※ 项目来源：河北省中医药管理局科研计划项目(编号：2014351)

王健(1985—)，男，主治中医师，硕士。研究方向：中西医结合治疗心血管病。

R544.105.8

A

1002-2619(2017)10-1522-04