TNF-α和IL-6对重症颅脑损伤后急性心肌功能损害的影响

张剑 刘君 宋闰宇 王敬娜 万琦

·论著·

TNF-α和IL-6对重症颅脑损伤后急性心肌功能损害的影响

张剑 刘君 宋闰宇 王敬娜 万琦

目的探讨重症颅脑损伤后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)在急性心肌功能损害中的作用分析。方法选取2014年2月至2016年1月接受临床治疗的82例患者作为研究对象，将其作为试验组，并选取同时期进行健康体检的45例健康者作为对照组，检测分析2组的TNF-α、IL-6、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)的水平及相互关系。结果试验组患者的CK-MB、cTnT、TNF-α、IL-6比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)；试验组患者的TNF-α与CK-MB、cTnT呈正相关(r值分别为0.952和0.956，Plt;0.05)，IL-6与CK-MB、cTnT呈正相关(r值分别为0.912和0.941，Plt;0.05)。结论TNF-α及IL-6对重症颅脑损伤患者的急性心肌功能损害的发生发展过程具有一定关系。

重症颅脑损伤；TNF-α；IL-6；急性心肌功能损害；作用分析

重症颅脑损伤是临床急诊科常见的重症创伤，患者病情凶险、并发症多、病死率比较高，多数患者在发病早期就具有急性的心肌功能损害情况，在伤后24 h心肌功能损害可逐渐加重，造成心功能衰竭，严重危害患者的机体健康[1]。重症颅脑损伤后发生一系列病理变化，通过损伤、缺氧、交感神经兴奋等多种途径，使得氧应激、内毒素症等全身炎性反应被启动，机体释放大量炎性介质和细胞因子，发生全身炎性反应综合征(SIRS)[2]。在众多炎症损害中，继发性心肌损害出现较早，其中白介素-6(IL-6)可广泛参与机体炎性反应，而肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可诱导IL-6的生成，两者可直接抑制心肌细胞的收缩功能，加重心肌缺血和微循环障碍，引发心肌细胞死亡，导致心功能障碍[3]。因此检测这两项指标可反映炎性反应对机体的损伤程度，同时也可反映对心肌细胞的损伤，两者含量越高表示损伤越严重。本文对于重症颅脑损伤后TNF-α及IL-6在急性心肌功能损害中的作用分析进行一定的研究与探讨，与同期健康体检者作对比，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取2014年2月至2016年1月于保定市第一中心医院就诊和接受治疗的82例患者作为试验组，并选取同时期来我院进行健康体检的45例健康者作为对照组。对照组中，男28例，女17例；年龄23～55岁，平均年龄(40.31±10.52)岁。试验组中，男54例，女28例；年龄21～87岁，平均年龄(43.42±8.93)岁；受伤之后到就诊的平均时间间隔(1.64±0.45)h；就诊时患者的平均收缩压(84.23±10.89)mm Hg，平均舒张压(55.04±7.19)mm Hg；平均心率(116.68±10.08)次/min；格拉斯哥昏迷评分(GCS评分)为(6.25±1.57)分；其中，闭合性损伤62例，开放性损伤20例；道路交通伤57例，坠落伤15例，钝性打击伤10例；脑挫裂伤63例，颅内出血59例，颅骨骨折44例。2组性别比、平均年龄等比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：所有试验组患者均符合重症颅脑损伤相关诊断标准，经查体及颅脑CT或MRI检查确诊；GCS评分≤8分的患者；知情同意本研究内容并自愿参与本次研究的患者。

1.2.2 排除标准：不符合重症颅脑损伤相关诊断标准的患者；GCS评分gt;8分的患者；合并存在其他部位的损伤的患者；在急诊科救治中死亡的患者；不愿意参与本研究的患者。

1.3 治疗方法 对试验组患者在就诊之后立即对其抢救，给予生命体征监护，并尽快稳定患者的生命体征，有效降低患者的颅内压，积极改善患者的脑水肿，有效营养患者的脑神经细胞，并尽快处理患者的原发伤，对有明显失血者给予补充血容量，对于有明显感染者给予抗感染治疗，对需要手术者根据患者情况选择急诊手术或择期手术[4]。

1.4 观察指标 对2组受检者抽血进行肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、TNF-α、IL-6的检测。其中，2组受检者的CK-MB、cTnT在抽血之后立即进行送检，CK-MB 用美国强生检测仪测定，使用湿化学法进行检测，cTnT用罗氏2010检测仪测定，使用电化学发光法进行检测，试剂由罗氏生物制剂有限公司提供；2组受检者的TNF-α、IL-6在抽血之后进行4℃离心处理，将得到的上清液放置于-70℃的冰箱进行保存，用西安产xh6080放免仪测定，使用放射免疫法进行检测[5]。所有检测均在我院检验科中由同一医师检验完成，严格按照操作规范检测。分析2组CK-MB、cTnT及TNF-α、IL-6水平，对比TNF-α、IL-6与CK-MB、cTnT相关性，进一步分析TNF-α、IL-6在重症颅脑损伤后早期心肌功能损害中的作用。

2 结果

2.1 2组CK-MB、cTnT比较 试验组CK-MB、cTnT与对照组比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表1。

组别CK-MB(U/L)cTnT(pg/ml)对照组(n=45)8.12±3.5726.73±10.98试验组(n=82)198.58±36.83548.12±47.85t值11.03742.546P值lt;0.05lt;0.05

2.2 2组TNF-α、IL-6水平比较 试验组TNF-α、IL-6与对照组比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

组别TNF-α(ng/ml)IL-6(ng/ml)对照组(n=45)1.29±0.5663.86±35.23试验组(n=82)39.87±18.79468.95±72.36t值13.74535.284P值lt;0.05lt;0.05

2.3 试验组TNF-α、IL-6水平比较 试验组TNF-α、IL-6与CK-MB、cTnT均呈正相关(Plt;0.05)。见表3。

表3 试验组的CK-MB、cTnT和TNF-α、IL-6的相关性分析

2.4 转归 试验组患者急诊检查及救治时间在(5.22±3.17)h，部分患者采用手术或ICU综合救治，后续治疗期间死亡12例，其中男7例，女5例，病死率为14.63%；死亡时间12～133 h，平均死亡时间(44.85±21.76)h；死于多器官功能障碍综合征(MODS)7例，急性呼吸窘迫综合征2例，弥散性血管内凝血3例。

3 讨论

重症颅脑损伤患者一般会很快的出现一系列病理生理变化，发生神经内分泌相关功能的紊乱情况，常会导致患者发生内毒素血症和氧应激等相关炎症的反应。心脏是重症创伤后易受损害的器官，缺血缺氧、炎性反应、严重感染、局部肾素-血管紧张素RAS系统激活等均参与了心肌细胞损害的发生，使得冠脉和血管内皮细胞损伤，是引起心脏功能障碍的症结所在，是导致患者死亡的重要因素之一[6]。因此，重症颅脑损伤可通过炎性反应、微循环障碍、氧自由基等多种途径影响心肌细胞的血供，直接损伤心肌细胞，导致患者出现急性心肌功能损害等多器官功能衰竭综合征[7]。

重症颅脑损伤患者监测CK-MB和cTnT有重要意义，临床研究显示，重症创伤和MODS患者至少有30%～60%死于心血管系统受损[8]。CK-MB主要存在于心肌细胞的细胞质中，对心肌细胞的损伤，敏感性及特异性均较高；cTnT能够反映心肌损伤程度，是心肌损伤高敏感性及高特异性的金标准，早期阳性率高，可检出心肌的微小损伤。重症颅脑损伤后，血液中常会出现高水平的CK-MB和cTnT，持续的时间比较长，可将其作为急性心肌功能损害的比较敏感的指标，意味着心肌细胞的结构破坏和功能损害[9]。

本研究显示，试验组重症颅脑损伤患者的CK-MB、cTnT分别为(198.58±36.83)U/L、(548.12±47.85)pg/ml，均明显高于对照组的(8.12±3.57)U/L、(26.73±10.98)pg/ml，差异有统计学意义(Plt;0.05)，可以看出，重症颅脑损伤患者体内的CK-MB和cTnT均明显高于健康者，进一步提示重症颅脑损伤早期即有明显心肌损伤存在。

TNF-α、IL-6均为促炎因子，不仅可直接影响组织脏器细胞的功能，还可引起炎性反应的级联放大，加重全身炎性反应综合征，引起广泛的多脏器严重损伤[10]。TNF-α是由活化的单核巨噬细胞所产生的，其具有负性肌力作用，可直接诱导心肌细胞凋亡，并直接作用于冠状动脉，导致心肌细胞损伤；同时TNF-α可诱导IL-6和NO的大量产生，增加患者血管壁的通透性，并导致患者出现微循环的障碍情况，致使患者出现心肌细胞的损伤等[11]。再者，TNF-α通过抑制心肌ATP酶活性，间接损伤心肌细胞，其心肌损伤的程度与血液中的浓度呈正相关[12]。最后，其还可导致患者的机体相关器官出现更为广泛的炎性损伤情况，明显减少患者体内的心肌细胞的供血，进而引起患者体内心肌细胞的损害[13]。

IL-6是具有多效应的一种致炎症的细胞因子，具有诱导炎症、血栓形成、调节血管壁细胞增殖和促细胞凋亡的作用，其广泛的参与到患者体内的炎性反应等[14]，可直接影响心肌收缩功能和中性粒细胞黏附，与缺血-再灌注所致的心肌细胞损伤密切相关[15]。当TNF-α受全身炎性反应激活大量分泌时，诱导患者体内IL-6的大量产生，同时机体过度的炎性反应也会引起IL-6大量的分泌，进而引起患者体内血管的内皮细胞和微循环的相关炎症的变化，而过量的IL-6会使患者的血管的内皮细胞和血管的外基质受到一定的破坏，使患者的血管通透性增加，并减少患者体内的循环血量，使患者循环系统的相关功能障碍加重[16,17]。而TNF-α与IL-6有协同作用，作用于微血管系统，促使细胞因子和黏附分子表达，激活外源性凝血系统，造成微循环血栓形成，损伤心肌细胞[18]。

本研究中，试验组重症颅脑损伤患者的TNF-α、IL-6分别为(39.87±18.79)ng/ml、(468.95±72.36)ng/ml，均明显高于对照组的TNF-α和IL-6(1.29±0.56)ng/ml、(63.86±35.23)ng/ml，差异有统计学意义(Plt;0.05)，说明重症颅脑损伤患者体内的TNF-α和IL-6显著高于健康者，差异有统计学意义(Plt;0.05)。进一步提示TNF-α与IL-6都参与了重症颅脑损伤心肌功能损害的发生发展的过程，其机制在于创伤刺激机体大量释放应激激素、炎性介质，激活全身炎性反应系统，形成SIRS，同时胃肠黏膜因缺血缺氧出现肠黏膜结构破坏，通透性增加，使大量内毒素进入血液循环，促进TNF-α、IL-6等大量释放，进一步放大了炎性反应，增加血管的通透性，加重微循环障碍[19,20]；同时TNF-α与IL-6直接作用于心肌细胞，损伤线粒体膜，使得线粒体能量生成障碍，线粒体结构破坏，引发心肌细胞坏死或凋亡[21]。

本研究还显示，试验组患者TNF-α、IL-6与CK-MB、cTnT均呈正相关(Plt;0.05)。提示TNF-α、IL-6的升高与CK-MB、cTnT的升高呈现同步性。可以看出，TNF-α及IL-6对重症颅脑损伤患者的急性心肌功能损害的发生发展过程具有一定关系，对它们在重症颅脑损伤患者血液中的高浓度的表达具有一定的抑制作用，或者有可能会减轻患者发生颅脑损伤之后的急性心肌功能损害的相关程度等[22,23]。

徐旭等[24]研究显示，观察组心肌功能检验结果：CK-MB(198.63±37.72)U/L，cTnT(548.17±49.58)pg/ml；损伤因子结果：TNF-α(39.93±18.88)ng/ml，IL-6(469.61±73.66)ng/ml，与对照组比较，差异有统计学意义(Plt;0.01)。观察组CK-MB与TNF-α、IL-6呈正相关；cTnT与TNF-α、IL-6呈正相关(Plt;0.05)。认为TNF-α和IL-6参与了重症颅脑损伤后急性心肌功能损害的发生发展过程，抑制它们在血液中的高浓度表达，或有可能减轻颅脑损伤后心肌功能损害的程度。与本研究结果一致。

综上所述，TNF-α、IL-6对重症颅脑损伤后急性心肌功能损害有明显的提示作用，为临床的诊断和治疗提供了有力依据。临床在诊治时应密切关注这两种炎性因子的浓度变化，加强对其的早期干预和治疗，抑制其合成和释放，保护胃肠黏膜屏障功能，阻止炎症的“瀑布样”级联放大效应，以减少对心肌功能的损害，保护心肌细胞，改善心脏功能，提高本病的治疗效果，从根本上减少病死率[25]。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.009

项目来源：保定市科学技术研究与发展指导计划(编号：16ZF142)

071000 河北省保定市第一中心医院(张剑、刘君)；河北省涿州市医院(宋闰宇、王敬娜)；河北省唐山市铁路中心医院(万琦)

R 651.15

A

1002-7386(2017)22-3400-04

2017-05-17)