冠心病患者E-选择素第四外显子基因多态性研究

王丽萍 孙常铭 于海明 朱金伶 李欣欣 华正祥

·论著·

冠心病患者E-选择素第四外显子基因多态性研究

王丽萍 孙常铭 于海明 朱金伶 李欣欣 华正祥

目的探讨冠心病患者E-选择素(E-selectin)第4外显子A561C基因多态性的分布情况，比较不同冠心病类型间血脂水平以及血清半胱氨酸水平的变化情况。方法诊治的冠心病患者298例(冠心病组)及其同期健康体检者276例(对照组)为研究对象，采用双抗体夹心法检测冠心病组和健康对照组血清可溶性E-选择素表达水平，并对冠心病进行分组[急性心肌梗死(AMI)组98例，不稳定性心绞痛(UA)组106例，稳定性心绞痛(SA)组94例]讨论其基因型间血清E-选择素水平的分布情况；采用改良高效液相色谱法(HPLC)测定血浆同型半胱氨酸；同时对298例冠心病患者和276例健康对照者的E-选择素基因多态性分布情况进行检测，用生化技术检测血脂水平[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(Apo-A)、载脂蛋白B(Apo-B)]。结果E-选择素A561C基因型在2组分布差异有统计学意义(Plt;0.05),AC基因型者患冠心病的风险是AA基因型的 2.028倍(95%CI=1.036～4.736)，C等位基因频率高于A等位基因，差异有统计学意义(P=0.057,Or=1.945,95% CI=1.020～4.374)；冠心病组与对照组E-选择素A561C各基因型间血清TC、TG、HDL-C比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，而LDL-C、ApoA、ApoB 血清学水平比较，差异均无统计学意义(Pgt;0.05)，但血脂水平的趋势在AC与AA基因型呈现明显升高水平；各冠心病组与对照组在年龄分布、高血压发生率、TC显著增高(Plt;0.05)，其余指标差异无统计学意义(Pgt;0.05)，而血浆Hcy显著增高(Plt;0.01)。急性心肌梗死组、不稳定心绞痛组与对照组比较，血浆Hcy显著增高(Plt;0.05)。结论E-选择素 A561C基因多态性与冠心病的发病有关联，并可影响血脂和Hcy水平;C等位基因可能是北方汉族地区冠心病发病的遗传易感基因。

E-选择素；冠心病；外显子；多态性

冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉粥样斑块硬化形成，使冠脉血管内腔变得狭窄或阻塞，从而引起心肌组织的缺血、缺氧，甚至痉挛变形导致的一类疾病统称为冠状动脉性心脏病[1]。目前心血管内科公认的冠心病的发病基础是动脉粥样硬化，病理学上认为动脉粥样硬化属于一种进行性退行性炎症血管病变[2]。据报道，冠心病患者其可溶性E-选择素表达水平增加，这说明了E-选择素可能参与了冠心病的发病过程与动脉粥样硬化斑块的形成。在冠心病的病因研究中目前已经证实了吸烟人群、三高人群为冠心病的好发群体且具有发病独立危险因素，除此之外另50%以上的患者缺乏这些危险因素也发病者。近年来同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)与心脑血管的研究日渐增多，研究发现血浆浓度水平升高也是冠心病重要的独立危险因素之一[3]。因此本试验一方面用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法，探讨冠心病患者E-选择素第四外显子基因多态性与冠心病的相关性，另一方面对不同类型的冠心病进行基因型分析与血脂水平及Hcy水平的相关性，为我国冠心病遗传易感性及发病机制等研究提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究中的298例冠心病患者均选自2015年1月至2017年4月于承德医学院附属医院心血管内科及老年病科确诊的冠心病患者。其中男156例，女142例；平均年龄(62.70±11.62)岁。同时又对以上研究对象分为3个亚组:(1)急性心肌梗死(AMI)组98例，其中男58例，女40例；平均年龄(59.28±12.73)岁。根据临床症状，持续剧烈胸痛gt;30 min以上，十二导联心电图的动态演变，心肌标志物阳性确诊，发病在24 h以内。(2)不稳定型心绞痛(UA)组106例，其中男51例，女55例；平均年龄(62.72±10.62)岁;有静息性心绞痛或近一个月内新发心绞痛，胸痛lt;30 min；心肌标志物正常；距末次发作24 h以内。心绞痛发作时，心电图出现暂时性ST段缺血性压低gt;1 mm。(3)稳定型心绞痛(SA)组94例，男48例，女46例；平均年龄(60.04±11.12)岁;有劳累性心绞痛发作，其性质在2个月内无改变，运动试验阳性。对照组共276例，其中男133例，女143例；平均年龄(63.71±12.38)岁；为同期医院体验科健康体检者随机个体，生化指标均在参考范围内，心电图检查正常，无肝肾疾病和心脑血管疾病。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：根据中华医学会心血管病分会制定的《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准(2010)》[4]：①患者在劳累后出现持续性1～5 min的胸后方疼痛，并放射在左上肢和肩部；②发病心电图可见暂时的T波倒置或ST段下移；③经冠状动脉造影可见动脉狭窄或阻塞程度gt;50%；④感染患者经实验室检测结果为阳性。

1.2.2 排除标准：①患者之间有亲缘关系；②糖尿病患者；③患者合并严重肾功能不全；④患有免疫系统疾病；⑤患者近期服用激素类药物；⑥肿瘤患者；⑦甲状腺患者。

1.3 方法

1.3.1 PCR引物设计：PCR引物用Primer5设计序列如下：上游引物5′-AGTAATAGTCCTCCTCATCATG-3′；下游引物5′-ACCATCTCAAGTGAAGAAAGAG-3′。由大连宝生物公司合成。

1.3.2 基因组DNA提取：用EDTA 抗凝剂管留取外周静脉血6 ml，按操作说明提取基因组DNA，并留置于-20℃冰箱保存。

1.3.3 PCR扩增条件：PCR扩增反应体系为25 μl，其中10×PCR buffer 2.5 μl，基因组DNA 2 μl，dNTPs 2 μl，MgCl21 μl，正反向引物各2 μl，TaqDNA聚合酶 0.5 μl，双蒸水13 μl。置热循环仪上：预变性：96℃ 5 min；变性：96℃ 40 s；复性：60℃ 1 min；延伸：72℃ 1 min。共30个循环，最后72℃延伸10 min冷却到4℃。

1.3.4 限制性酶切扩增产物：取PCR扩增后产物20 μl，用20 U Pstl限制性内切酶酶切E-selectin第四外显子A561C基因位点，37℃孵育4.5 h，待反应完毕后，用4%琼脂糖凝胶电泳,通过凝胶成像系统判断结果。

1.3.5 血脂水平测定：用强生全自动生化分析仪7600进行测定[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(Apo-A)、载脂蛋白B(Apo-B)]。

1.3.6 Hcy水平检测：采用罗氏全自动生化分析仪，高效液相色谱法进行测定，试剂盒由北京九强生物技术公司提供。

2 结果

2.1 E-选择素A561C基因型分析 E-选择素A561C基因多态性扩增长度为186 bp的DNA片断，用4%琼脂糖凝胶(嗅化乙锭染色)电泳证实186 bp处可见一清晰条带。根据Pstl限制性内切酶酶切后可见基因型表现三种形式，其中AA型两条带，片段长度为123 bp，63 bp，AC型三条带，片段长度分别为186 bp，123 bp，63 bp，CC型少见，表现为一条带，片段长度为186 bP。见图1、2。

图1 E-选择素 A561C扩增产物

图2 Pstl限制性内切酶酶切 A561C位点结果

1：100～2 000 bpMarker；1～2 PCR产物；3～4为AA型两条带；5～6 为AC型三条带

2.2 E-选择素基因型与冠心病的相关性分析 血清可溶性E-选择素第四外显子 A561C多态性检测到两种基因型表达形式，分别为AA型和AC型。对照组中AA、AC基因型频率比例为91.7%、8.3%，冠心病组中AA、AC基因型分布频率比例为84.5%、15.5%。E-选择素第四外显子A561C基因型在2组中的分布差异有统计学意义(χ2=5.885，Plt;0.005),AC基因型者患冠心病的风险是AA基因型的 2.028倍(95%CI=1.036～4.736)；C等位基因频率高于A等位基因，差异有统计学意义(χ2=5.734,P=0.057,OR=1.945,95%CI=1.020～4.374)。见表1。

2.3 E-选择素基因型与血脂之间关系的分析 冠心病组与对照组E-选择素第四外显子A561C各基因型比较发现：血清TC、TG、HDL-C比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，但是ApoAI、ApoB、LDL-C血清学水平比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，但是在AC基因型表现出了升高的趋势，AA基因型者相比较血脂水平偏低。见表2。

2.4 不同冠心病类型基本资料及Hcy水平的比较分析 各冠心病组与对照组在年龄分布、高血压发生率、TC显著增高(Plt;0.05)，其余指标差异无统计学意义(Pgt;0.05)，而血浆Hcy显著增高(Plt;0.01)。AMI组、UA组与对照组相比，血浆Hcy水平显著增高(Plt;0.05)。见表3。

表1 E-选择素 A561C基因型及等位基因型频率的分布 例(%)

项目对照组(n=276)AAACP值冠心病组(n=298)AAACP值Number2512524553TC(mmol/L)2.06±1.422.34±0.59lt;0.055.20±1.426.34±1.39lt;0.05TG(mmol/L)1.50±0.491.72±0.46lt;0.051.81±0.492.22±0.43lt;0.05HDL-C(mmol/L)1.34±0.261.38±0.35lt;0.051.30±0.271.24±0.32lt;0.05LDL-C(mmol/L)2.26±0.722.42±0.77gt;0.053.20±0.713.42±0.67gt;0.05Apo-A(g/L)1.17±0.391.22±0.27gt;0.051.12±0.351.23±0.32gt;0.05APO-B(g/L)1.18±0.321.17±0.22gt;0.051.20±0.241.24±0.32gt;0.05

3 讨论

冠心病是由多种危险因素共同作用的结果，在临床上具有较高的发病率和致死率[5]。近年来，冠心病的发病率逐年提高，发病也日趋年轻化，每年冠心病的总死亡人数达到几百万人，大量医疗费用耗费在冠心病的防治上，严重影响了广大人民的生活质量。因此寻找和研究冠心病的发病因素，采取有效的预防措施是当年医学界的重要工作之一。

目前，对于冠心病病因研究主要表现在两个方面：(1)从宏观水平寻找疾病的危险因素，(2)从微观水平上探讨疾病发病的遗传易感基因。但是引起冠心病发病机制至今仍不能完全确定，但随着目前基因水平的发展，对冠心病遗传易感基因的研究成为近年来研究的热点，也是今后的发展的发向。研究报道,99%的冠心病发病原因是因为冠状动脉粥样硬化[6]。冠状动脉粥样粥样硬化从病理学上表现为脂质核心部位大量炎性细胞的浸润，同时破裂斑块的“肩区”表现最为明显，这提示了炎性反应参与了冠状动脉粥样化的发生发展的整个过程，有学者定义这是一种进行性退行性炎症血管病变[6]。脂质代谢异常是动脉粥样硬化斑块形成的重要的危险因素，TC、TG、LDL、Apo-A降低和Apo-B增高都被认为这是形成动脉粥样硬化的重要的危险因素，在机体内影响正常冠脉血流，导致血液供应不足，最终形成了冠心病[7]。我们从解剖和病例中发现受累动脉的内皮细胞受损，脂质和坏死组织的聚集是动脉粥样硬化的主要表现。病灶区可见大量炎性细胞，其中较多的是单核巨噬细胞、T淋巴细胞亚群；还有胆固醇结晶、游离状态的胆固醇，同时血小板的聚集黏附、血管平滑肌的增生，这些均加剧了动脉粥样硬化的发生发展。大量科研数据表明，在病灶区血小板聚集和血管平滑肌细胞增生，并可见到大量游离胆固醇、巨噬细胞、T淋巴细胞。动脉粥样硬化主要累及主动脉的体循环以及冠状动脉这种中型肌弹力型(动脉内膜)，而基因多态性的炎性因子产生能力越强或炎性细胞对刺激因素反应程度越强可以均可加速冠状动脉粥样硬化疾病的发生。

项目对照组(n=276)SA组(n=94)UA组(n=106)AMI组(n=98)年龄(岁)58.6±8.360.6±9.1*60.6±6.9*59.4±7.8*男/女(例)32/2838/2239/2130/26高血压[例(%)]6(2.2)(12.8)*34(32.1)36(36.7)*高血糖[例(%)]1(0.4)4(4.3)20(18.9)*30(30.6)TG(mmol/L)1.43±0.691.69±0.861.87±0.981.84±1.02TC(mmol/L)4.25±0.694.59±0.72*4.43±0.99*4.87±0.98*HDL(mmol/L1.35±0.241.31±0.271.28±0.191.22±0.24LDL(mmol/L)2.60±0.812.71±0.982.68±1.013.09±0.87APO-A(g/L)1.29±0.181.30±0.291.32±0.981.28±0.39APO-B(g/L)0.70±0.180.83±0.290.76±0.240.84±0.39Hcy(μmol/L)11.29±4.2812.28±3.87*13.31±4.98*16.42±5.31*#△

注：与对照组比较，*Plt;0.05；与SA组比较，#Plt;0.05；与UA组比较，△Plt;0.05

近几年来，对于心脑血管疾病的研究在逐渐深入，专家发现血液中的白细胞黏附分子在炎症的最早期出现，那么这必将成为动脉粥样硬化早期发生的一个重要标记[8]。E-选择素属选择素家族的主要成员，它的分子形式是一类高密度糖蛋白，结构呈现跨膜单链表达。当内皮细胞受炎性因子等外来物质刺激时，如白细胞介素-1、细菌脂多糖、C-反应蛋白等感染性物质，E-选择素的水平会迅速地增加，而静息时，内皮细胞的含量甚微，所以这表明炎症状态会严重影响E-选择素的水平。另一方面E-选择素也会介导内皮细胞、T细胞亚群、单核细胞系统、中性粒细胞系统等的结合[9]，使组织活化，总之白细胞向血管内皮组织的迁移、黏附、聚集最终成为了动脉粥样硬化斑块形成的重要机制[10]。因此，冠状动脉粥样硬化斑块的形成及其进展多因素造成的，细胞外部基质介导、动脉壁细胞损伤、环境影响、遗传等因素相互作用、相互促进[11,12]。最早国外学者Wenkel等[13]开始关注血清E-选择素与血管疾病的关系，经过大量的研究显示：在E-选择素第 4 外显子的561位出现了A→C突变,导致其所编码区的第 128 位氨基酸明显改变，此因素可能与冠心病的发生发展有着密切的关系。但是目前对E-selectin第4外显子 A561C基因多态性的研究方向主要集中在动脉粥样硬化方面。

综上所述，通过对冠心病人群和健康体检人群E-选择素第4外显子A561C基因多态性的分析，得出结论：2组基因型分布差异有统计学意义(Plt;0.05)，表现为AC基因型者患冠心病的风险是AA基因2.028倍(95%CI=1.036～4.736)；C等位基因频率高于A等位基因，差异有统计学意义，提示C等位基因可能是冠心病的遗传易感因子之一，这与国内韦叶生等[14]的研究结果一致。另外，我们对冠心病组和对照组基本资料进行比较发现：HDL、APO在2组间差异无统计学意义(Pgt;0.05)，TC、TG、LDL在2组间差异有统计学意义(Plt;0.05)，这与目前流行病的大量报道[15]相一致。而基因多态性是否与血脂代谢有关，目前笔者还未见相关报道，本实验亦从基因水平进行分析发现：冠心病组与对照组E-选择素 A561C两基因位点各基因型间血清血清TC、TG、HDL水平比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，但是LDL、Apo-A、Apo-B水平比较差异均无统计学意义(Pgt;0.05)，但在基因型间也表现出了升高的趋势，GT基因型血脂水平略高于GG型，AC基因型较AA基因型高。国内专家曾志为等[16]也在脑血管疾病方面做过血脂水平的比较，发现基因型AC/CC较AA血清TG、TC、LDL水平增高，但差异无统计学意义(Pgt;0.05)，这与我们的研究有相似之处，而两研究由于所选人群不一，受种族、年龄、地域的影响结论不一。

本试验进而又对照组与不同类型冠心病组之间的血脂水平及半胱氨酸水平进行了比较分析，发现冠心病组与对照组在年龄分布、高血压发生率、TC显著增高，其余指标差异无统计学意义(Pgt;0.05)，而血浆Hcy显著增高(Plt;0.01)。AMI组、UA组与对照组比较，血浆Hcy显著增高(Plt;0.05)。SA组与对照组比较，血浆Hcy差异无统计学意义(Pgt;0.05)，AMI组与UA组比较，血浆Hcy水平差异无统计学意义(Pgt;0.05)，UA组与SA组比较，血浆Hcy差异无统计学意义(Pgt;0.05)，这提示我们Hcy可能是急性冠脉综合征的血浆标志物，Hcy升高可使动脉粥样硬化斑块不稳定和促进血栓形成。众所周知，高血脂、高血压、吸烟、糖尿病等是冠心病的危险因素，但是冠心病是多个遗传易感因素形成的复杂疾病，而Hcy可能是冠心病独立的危险因子之一。 薛莉等[17]研究提示Hcy与年龄呈正相关，这可能由于年龄越大Hcy越高，叶酸、VitB12越缺乏，各种Hcy代谢酶活性降低，肾功能减退导致Hcy排泄减少有关，而我们的研究未发现相关性，这可能与选取对象年龄偏大有关。Qujeq等[18]研究发现Hcy与LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关，而我们的研究发现Hcy与TC、LDL-C呈正相关，与其他无相关性。也有研究认为，Hcy可能与性别有关，男性高于女性[19]，而我们的研究未发现男女性别之间的差异，这可能与入选对象的选取有关，也可能仅限于女性绝经前，因为绝经后Hcy水平比绝经前显著增高。

综上所述，在中国北方汉族人群中存在E-选择素 A561C基因多态性，且不同基因型对临床疾病的影响程度不同，并且生化指标对冠心病的诊治也关系紧密，本研究为临床从分子生物学角度诊断治疗疾病提供了理论依据。由于冠心病是多基因、多因素参与的复杂病症，干扰因素较多，且本研究条件有限，因此仍需进一步扩大样本量以进行深入探讨。

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StudyonE-selectingenepolymorphisminexon4inpatientswithcoronaryheardisease

WANGLiping*,SUNChangming,YUHaiming,etal.

*BloodBank,TheAffiliatedHosptialofChengdeMedicalCollege,Hebei,Chengde067000,China

ObjectiveTo investigate the distribution of E-selectin fourth exon A561C polymorphism in patients with coronary heart disease (CHD),and to compare the changes of serum lipid levels and serum homocysteine levels among different coronary heart disease types.MethodsA total of 298 patients with CHD (CHD group) who were treated in our hospital from January 2015 to April 2017 and 276 healthy subjects (control group) were enrolled in the study.The expression levels of serum soluble E selectin were detected by double antibody sandwich method for both groups. Moreover the CHD group was redivided into acute myocardial infarction group (AMI group,n=98), unstable angina group (UA group,n=106), stable angina group (SA group,n=94),then the distribution state of E-selectin gene polymorphism was analyzed for all the subjects.Moreover the plasma levels of homocysteine were detected by modified high performance liquid chromatography (HPLC),meanwhile, the levels of blood fat including TC,TG,HDL,LDL,Apo-A,Apo-B were detected by biochemistry assay.ResultsThere was a significant difference in the distribution of E selectin A561C genotype between CHD group and control group (χ2=5.885,Plt;0.05),and the risk of CHD in patients with AC genotype was 2.028 times as high as that in patients with AA genotype (95%CI=1.036～4.736).The frequency of C allele was significantly higher than that of A allele. There were significant differences in the serum levels of TC,TG,HDL-C among E-selectin A561C genotypes between the two groups (Plt;0.05),however,there were no significant differences in the serum levels of LDL-C,ApoA,ApoB between two groups (Pgt;0.05),but the blood lipid levels were increased in AC and AA genotypes.The age distribution,incidence rate of hypertension,TC levels and plasma levels of Hcy were significantly increased in CHD group, however, there were no significant differences in the other indexes between two groups (Pgt;0.05). Moreover the plasma levels of Hcy in AMI group and UA group were significantly increased,as compared with those in control group (Plt;0.05).ConclusionThe E-selectin A561C polymorphism is closely correlated to pathogenesis of CHD,which may influence the levels of blood lipid and Hcy,moreover, C allele may be a heredity predisposing gene of pathogenesis of CHD in Han people area of north China.

E-selectin;coronary heart disease;exon；polymorphism

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.004

067000 河北省承德市，承德医学院附属医院输血科(王丽萍、华正祥) ,检验科(孙常铭)；河北省平泉县医院检验科(于海明)；河北省滦平县医院检验科(朱金伶)；河北省宽城满族自治县医院检验科(李欣欣)

华正祥，067000 河北省承德市，承德医学院附属医院输血科;

E-mail：78001625@qq.com

R 541.4

A

1002-7386(2017)22-3378-05

2017-06-19)