贝前列素联合西地那非对COPD合并肺动脉高压的临床研究

马碧蔓 温琼娜 苏伟强 庞土富 陈虹 林辉斌 许志成

·论著·

贝前列素联合西地那非对COPD合并肺动脉高压的临床研究

马碧蔓 温琼娜 苏伟强 庞土富 陈虹 林辉斌 许志成

目的探究患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压的患者使用贝前列素与西地那非联合治疗方案的临床效果。方法选取2014年6月至2015年12月收集住院的COPD合并肺动脉高压的患者80例，采用随机分组法分为对照组、贝前列素组、西地那非组、贝前列素与西地那非联合用药组，每组20例；对比分析4组患者接受治疗后1、3、6个月的治疗效果。结果贝前列素组、西地那非组与联合治疗组患者经过治疗运动耐力显著提高，患者的血气分析、血液流变性指标、心肌酶指标、血浆脑钠素(BNP)、左心室射血分数(LVEF)、右心房压、左右心室大小、PAP、6 min步行距离、肺功能检查均有明显改善。结论通过使用两种联合药物作用的疗效的评估，可以一定程度降低COPD合并肺动脉高压患者的发病次数，降低其病死率，提高生活质量，具有较好的社会经济效应。

贝前列素；西地那非；COPD；肺动脉高压；脑钠素

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种十分常见的呼吸系统疾病，慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压在临床上仍是一个难题。本文选取2014年6月至2015年12月收集我院住院的COPD合并肺动脉高压的患者80例使用贝前列素与西地那非联合联合治疗方案的临床效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月至2015年12月收集我院住院的COPD合并肺动脉高压的患者80例，本研究所有研究对象均签署知情同意书，后经院伦理委员会审核检查后批准同意。采用随机分组法分为对照组、贝前列素组、西地那非组、贝前列素与西地那非联合用药组，每组20例。对照组男14例，女6例；平均年龄(67.6±5.1)岁；体重指数(23.1±1.9)kg/m2；贝前列素组男13例，女7例；平均年龄(68.1±3.2)岁；体重指数(24.0±1.9)kg/m2；西地那非组男13例，女7例；平均年龄(68.1±3.2)岁；体重指数(23.8±3.1)kg/m2；4组一般资料进行对比分析，差异无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 本研究所有研究对象均经专科医师确诊，且符合《慢性阻塞性肺疾病诊断指南》以及《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》，即肺动脉压超过30 mm Hg，所有研究对象保证在半年之内无他汀类药物和内皮素相关药物的用药史[3]。

1.3 排除标准 合并肿瘤，过敏性鼻炎，支气管哮喘，肺动脉栓塞以及高血压性心脏病；同时排除内分泌疾病，自身免疫性疾病，合并脑梗死的患者均在本研究对象的排除范围之内[4]。

1.4 观察指标 患者用药前测定各自的血气分析(PO2、PaCO2、SaO2)、血液流变性指标(红细胞压积、纤维蛋白原、D-二聚体)、心肌酶指标、血浆脑钠素(BNP)等，分别用药治疗1个月、3个月、6个月后再复查上诉指标；入院后采用心脏超声检查方法测定左心室射血分数(LVEF)、右心房压、左右心室大小，根据收缩期三尖瓣反流压力阶差估测PAP，治疗1个月、3个月、6个月后再重复检查上述指标。患者用药前测定各自的基线6 min步行距离、肺功能检查(FEV1、FEV1/FVC、FVC)；用药1个月、3个月、6个月后复查。

1.5 方法 所有研究对象在接受治疗之前采用心脏超声检查方法测定LVEF、右心房压、左右心室大小，根据收缩期三尖瓣反流压力阶差估测PAP。

1.5.1 对照组：对照组患者使用传统治疗方法治疗COPD合并肺动脉高压，具体方法主要针对原发病的治疗及针对患者不同不良表现的对症治疗。

1.5.2 贝前列素组：贝前列腺组采用常规治疗方法，吸氧或机械通气，抗炎，强心药，利尿药，平喘药以及针对患者不同不良表现的对症治疗加用贝前列腺素(吉林东宝制药)20 μg。

1.5.3 西地那非组：西地那非组在常规治疗方法基础上吸氧或机械通气，抗炎，强心药，利尿药，平喘药以及针对患者不同不良表现的对症治疗加用西地那非100 mg(敖东生物制药企业)。

1.5.4 贝前列腺与西地那非联合用药组：本组在常规治疗方法基础上加贝前列素(吉林东宝制药)10 μg与西地那非(敖东生物制药企业)100 mg联合用药[5]。

2 结果

2.1 4组患者血气分析情况比较 治疗前，4组患者血气指标(PaO2、PaCO2及SaO2)差异无统计学意义(Pgt;0.05)；治疗后1、3、6个月，4组患者PaO2、PaCO2及SaO2等血气指标均有改善，且联合治疗组改善情况更优，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表1。

组别PaO2(kPa)治疗前1个月3个月6个月PaCO2(kPa)治疗前1个月3个月6个月对照组 8.10±8.958.98±0.989.23±0.239.35±0.237.42±0.896.23±0.995.99±0.455.98±0.21贝前列素组8.03±0.328.99±0.22*9.21±0.25*9.98±0.24*7.56±0.726.23±0.27*5.85±0.215.23±3.79*西地那非组8.28±0.119.08±0.21*9.23±0.22*10.2±0.21*7.11±0.386.12±0.565.42±0.35*5.25±0.11*联合治疗组8.48±0.020.21±0.89*9.45±0.34*10.4±0.22*7.57±0.216.23±3.41*5.99±0.23*5.06±0.37*t值5.2335.3566.2145.28712.4617.2314.2313.51组别SaO2(%)治疗前1个月3个月6个月对照组 0.81±0.060.85±0.510.89±0.100.90±0.32贝前列素组0.81±0.060.86±0.31*0.95±0.28*0.96±0.42西地那非组0.81±0.050.86±0.42*0.92±0.23*0.93±0.13联合治疗组0.81±0.040.87±0.31*0.95±0.52*0.98±0.13*t值0.4230.4660.5210.572

注：与对照组比较，*Plt;0.05

2.2 4组血液流变性指标情况比较 治疗前，4组患者红细胞压积、纤维蛋白原以及D-二聚体等指标差异无统计学意义(Pgt;0.05)；治疗后1、3、6个月，4组患者红细胞压积、纤维蛋白原及D-二聚体等指标均有改善，且联合治疗组改善情况更优，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

组别红细胞压积(L/L)治疗前1个月3个月6个月纤维蛋白原(g/L)治疗前1个月3个月6个月对照组 0.378±0.0490.363±0.0410.352±0.0320.341±0.0436.83±1.475.02±1.234.51±2.013.55±0.97贝前列素组0.374±0.0510.348±0.042*0.341±0.025*0.339±0.031*6.79±1.524.53±1.32*3.76±1.21*2.45±0.42*西地那非组0.374±0.0480.351±0.045*0.342±0.052*0.332±0.0416.69±1.425.04±1.21*3.99±1.28*2.93±0.42*联合治疗组0.379±0.0390.346±0.032*0.341±0.014*0.331±0.043*6.91±1.234.48±1.87*3.29±0.35*2.19±0.56*t值0.4320.2420.3250.2434.3523.6784.6785.122组别D-二聚体(×102,μg/L)治疗前1个月3个月6个月对照组 15.38±0.3710.01±0.426.52±0.315.29±0.25贝前列素组16.37±0.4510.92±0.52*8.47±0.42*5.61±0.12*西地那非组15.38±0.318.04±0.46*6.52±0.24*3.28±0.11联合治疗组16.36±0.428.88±0.42*6.46±0.32*2.23±0.14*t值1.4532.4231.4341.824

注：与对照组比较，*Plt;0.05

2.3 4组心肌酶与BNP情况比较 治疗前，4组患者在心肌酶(CTNI)及BNP等指标差异无统计学意义(Pgt;0.05)；治疗后1、3、6个月，4组患者CTNI、BNP指标均有改善，且联合治疗组改善情况更优，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表3。

组别心肌酶(μg/L)治疗前1个月3个月6个月BNP(pmol/L)治疗前1个月3个月6个月对照组 0.02±0.0190.01±0.0070.01±0.0050.01±0.009281±44274±52243±41230±31贝前列素组0.03±0.0210.02±0.0130.02±0.0110.02±0.015278±35242±29*201±39*182±47*西地那非组0.03±0.0240.03±0.0210.02±0.0110.02±0.016277±40251±29*213±45*189±51*联合治疗组0.01±0.0090.01±0.0010.01±0.0040.01±0.001274±42235±33*191±28*170±27*t值0.3420.5630.3470.133136.34135.42164.23134.32

注：与对照组比较，*Plt;0.05

2.4 4组心肌酶与BNP情况比较 治疗前，4组患者在LEVF、左心室舒张末内径及PAP等指标差异无统计学意义(Pgt;0.05)；治疗后1、3、6个月，4组患者LEVF、左心室舒张末内径及PAP指标均有改善，且联合治疗组改善情况更优，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表4。

组别LEVF(%)治疗前1个月3个月6个月左心室舒张末内径(mm)治疗前1个月3个月6个月对照组 0.50±0.050.51±0.15*0.53±0.04*0.55±0.36*70.23±8.4269.87±9.1169.79±8.9968.99±7.92贝前列素组0.50±0.050.52±0.25*0.59±0.06*0.60±0.25*71.34±9.1170.19±8.2370.02±6,3269.33±5.31西地那非组0.51±0.250.52±0.15*0.58±0.42*0.59±0.4169.23±8.9268..99±9.2278.98±8.9268.96±7.87联合治疗组0.50±0.150.54±0.33*0.60±0.42*0.61±0.35*70.92±7.3270.52±7.3569.99±8.0269.23±9.23t值0.3410.4230.3980.42250.3463.2361.4567.32组别PAP(mmHg)治疗前1个月3个月6个月对照组 63.22±1.5762.13±1.1360.59±6.3558.25±1.03贝前列素组63.35±1.4762.03±1.82*57.22±2.78*56.73±1.14*西地那非组63.30±1.2358.55±1.45*56.23±1.39*54.45±1.16*联合治疗组63.26±1.3357.63±1.98*55.34±1.37*53.04±2.94*t值34.225.628.345.2

注：与对照组比较，*Plt;0.05

2.5 4组心肺功能情况比较 治疗前，4组患者在心肺功能(6-MWD、FEV1%及FEV1/FVC)指标差异无统计学意义(Pgt;0.05)；治疗后1、3、6个月，4组患者6-MWD、FEV1%及FEV1/FVC指标均有明显改善，且联合治疗组改善情况更优，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表5。

表5 4组患者心肺功能情况 n=20

注：与对照组比较，*Plt;0.05

2.6 不良反应 患者2周均耐受相应不良反应。4组患者不良反应出现率差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。见表6。

3 讨论

在过去数十年调查发现，COPD的发病率逐年提升，COPD导致死亡，残疾的人数不断增多[6]。肺动脉高压是COPD最常见的并发症,肺动脉高压的病变程度与COPD的严重程度相关，因此患者的肺动脉压力可以作为COPD预后的重要预测因素。目前最新关于研究肺动脉高压药物治疗理念，从单纯降低肺动脉压力转换为根据COPD的不同发病机制发现其重要靶位进行针对性治疗，临床上抑制血管损伤的内皮细胞无序增生和受损血管的重建以及化学手法诱导内皮细胞凋亡等治疗，这一系列临床上获得显著的治疗效果。

表6 4组患者不良反应出现情况 n=20，例

贝前列素是一种前列环素类似物的口服药物，研究表明，贝前列素治疗的特发性肺动脉高压患者的1、2、3年的存活率分别为96%、86%、76%，相对于传统治疗方案效果十分明显，且已有研究表面口服贝前列素钠可在用药后6个月内将肺动脉高压患者(NYHA Ⅱ～Ⅲ级)的6 min步行距离提高22～31 m，但其作用持续时间短，小于6个月[7]。贝前列腺素具有结果稳定半衰期长的特点，前列腺素能够与血小板和血管平滑肌上的前列腺素受体特异相结合，激活其腺苷酸环化酶，从而抑制血栓素A2的生成，使血管扩张和发挥其抗血小板作用。有研究证实贝前列腺素能够改善肺动脉中血细胞与氧气的结合能力，进而改善患者肺动脉高压的症状。有研究表明单用贝前列素肺动脉高压的效果明显好于传统治疗效果[8]。

西地那非是选择性磷酸二酯酶-5抑制剂，最早应用于勃起功能障碍的治疗，后发现其具有选择性肺血管扩张作用，抑制环磷酸鸟苷的降解，提高细胞内cGMP、cAMP的浓度，刺激一氧化氮的释放，表现出扩血管作用，可增加心排血量同时不影响氧合和血压。Galiè等[9]通过观察278名服用不同剂量的西地那非的随机双盲对照研究后发现，用药后1年内可将患者的6 min步行距离提高90～100 m，且未出现明显的全身不良反应。

国外小样本研究发现，前列环素类似物与磷酸二酯酶-5抑制剂联合治疗，能过利用不同的药理作用机制，将治疗效果提升[10]。但是在我国尚未发现相关联合用药的治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高效的相关研究文献[11,12]。本研究通过选取2014年6月至2015年12月收集我院住院的COPD合并肺动脉高压的患者80例，采用随机分组法分为对照组、贝前列素组、西地那非组、贝前列素与西地那非联合用药组。发现贝前列素组、西地那非组与联合治疗组患者经过治疗运动耐力显著提高患者的血气分析、血液流变性指标、心肌酶指标、BNP、LVEF、右心房压、左右心室大小、PAP、6-MWD、肺功能检查均有明显改善。

综上通过使用两种联合药物作用的疗效的评估，可以一定程度降低COPD合并肺动脉高压患者的发病次数，降低其病死率，提高生活质量，具有较好的社会经济效应。

1 熊长明,何建国,卢献灵,等.口服西地那非治疗肺动脉高压的效果和安全性初步研究.中华医学杂志,2011,8:419-422.

2 郭起峰,戚晓昆,夏德雨,等.2例少见的肺动脉高压致晕厥的临床分析.中华医学会第十八次全国神经病学学术会议论文汇编(下).

3 王广义,薛浩,朱航,等.静脉注射伊洛前列素治疗重度特发性肺动脉高压临床疗效.中华临床医师杂志(电子版),2012，8:1458-1460.

4 Mao T,Chen H,Hong L,et al.Pigment epithelium-derived factor inhibits high glucose-induced JAK/STAT signalling pathway activation in human glomerular mesangial cells.Saudi Medical Journal,2013，12:3213-3215.

5 张林林,张宏斌.遗传性出血性毛细血管扩张症相关性肺动脉高压1例.重庆医学,2013，9:839-840.

6 Sinha A,Khadilkar RJ,Vk S,et al.Conserved regulation of the JAK/STAT pathway by the endosomal protein asrij maintains stem cell potency.Cell Rep,2013,7:1794-1800.

7 Vlahos Ross,Wark Peter AB,Anderson Gary P,et al.Glucocorticosteroids differentially regulate MMP-9 and neutrophil elastase in COPD.PloS one,2012,8:4520-4522.

8 陆青青,李东,杨振文,等.吸入伊洛前列素对肺动脉高压患者右心室功能改善的即刻效应:心脏MRI初步研究.中国肺癌杂志，2015,12:167-171.

9 Galiè N,Ghofrani HA,Torbicki A,et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hyeretension.N Engl J Med,2005,353:2148-2157.

10 刘凡,何文锦,李术.辛伐他汀治疗对间歇性跛行患者踝臂指数和6分钟步行距离的影响.临床心血管病杂志，2011,7:664-666.

11 Zheng R,Kim BH.Pharmacokinetics and bioequivalence of sildenafil granules and sildenafil tablets in Korean healthy volunteers.International journal of clinical pharmacology and therapeutics,2014,52:530-536.

12 Reeuwijk NM,Venhuis BJ,de Kaste D,et al.Sildenafil and analogous phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors in herbal food supplements sampled on the Dutch market.Food additives amp; contaminants.Part A,Chemistry,analysis,control,exposure amp; risk assessment,2013,30:2027-2034.

StudyonthetherapeuticeffectsofberaprostcombinedwithsildenafilonCOPDcomplicatedbypulmonaryhypertension

MABiman,WENQiongna,SUWeiqiang,etal.

DepartmentofRespiratoryMedicine,People’sCentralHospitalofZhanjiangCity,Guangdong,Zhanjiang524037,China

ObjectiveTo investigate the therapeutic effects of beraprost combined with sildenafil on chronic obstructive lung disease (COPD) complicated by pulmonary hypertension.MethodsEighty patients with COPD complicated by pulmonary hypertension who were treated in our hospital from June 2014 to December 2015 were randomly divided into control group,beraprost group,sildenafil group,combination medication group (beraprost+sildenafil),with 20 patients in each group.The therapeutic effects on 1,3,6 months after treatment were observed and compared among the four groups.ResultsAfter treatment, the exercise tolerance of patients in beraprost group,sildenafil group,combination medication group was significantly improved,moreover,the blood gas analysis parameters,hemorheology indexes,myocardial enzyme indexes,plasma brain natriuretic peptide (BNP),left ventricular ejection fraction (LVEF),right atrial pressure,left ventricular size,PAP, 6-min walking distance and lung function were significantly improved in the three groups (Plt;0.05).ConclusionThe beraprost combined with sildenafil can decrease disease attack frequency,reduce death rate and improve life quality of patients with COPD complicated by pulmonary hypertension,thus,which has better social and economic effects.

beraprost;sildenafil;COPD;pulmonary hypertension;brain natriuretic peptide

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.007

项目来源：湛江市非资助科技攻关计划项目(编号：2014B01141)

524037 广东省湛江中心人民医院呼吸内科

R 563,R 544.16

A

1002-7386(2017)22-3392-04

2017-02-22)