去甲肾上腺素与多巴胺治疗心源性休克安全性的Meta分析

金光勇,林乐清,周梦露,王斌,王白永

(杭州师范大学附属医院,浙江 杭州 310015,1.重症医学科;2.神经内科)

去甲肾上腺素与多巴胺治疗心源性休克安全性的Meta分析

金光勇1,林乐清1,周梦露2,王斌1,王白永1

(杭州师范大学附属医院,浙江 杭州 310015,1.重症医学科;2.神经内科)

目的:系统评价去甲肾上腺素、多巴胺治疗心源性休克(CS)的安全性.方法:检索美国国立医学图书馆(PubMed)、荷兰医学文摘(EMbase)、Cochrane library、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库中关于去甲肾上腺素、多巴胺治疗CS的临床研究.根据纳入、排除标准,两名研究人员独立进行筛选文献、提取文献资料及评估方法学质量,采用Review Manager 5.3软件进行荟萃分析(Meta分析).结果:最终纳入7项临床研究共381例CS患者.Meta分析显示:应用去甲肾上腺素治疗CS,其28 d病死率是应用多巴胺者的0.54倍(RR=0.54,95%CI为0.37~0.80,P=0.002),其心律失常发生率是应用多巴胺者的0.27倍(RR=0.27,95%CI为0.16~0.48,P<0.001).结论:去甲肾上腺素治疗CS较多巴胺有更好的安全性.

去甲肾上腺素;多巴胺;心源性休克;Meta分析

心源性休克(cardiogenic shock,CS)系心脏严重的泵功能障碍,严重的心输出量降低,无法满足机体器官组织代谢需要,表现为周围循环衰竭和严重微循环功能障碍的一种临床综合征.CS患者预后较差,研究表明心肌梗死并CS者病死率高达40%[1].应用多巴胺(dopamine,DP)等血管活性药物是目前临床上CS的重要治疗手段之一,近年来有研究结果显示,与DP相比,去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)治疗休克不会增加病死率且不良反应(主要为心律失常)事件发生率更低[2].然而这类研究目前多见于脓毒性休克[3-5],对于CS方面的研究相对较少且结论并不一致,这些都给一线临床医师带来了很大的困惑.为了明确回答这一问题,本研究对NE和DP治疗CS的安全性进行Meta分析,旨在为CS的临床救治提供依据.

1 资料和方法

1.1 检索方法 运用计算机检索美国国立医学图书馆(PubMed)、荷兰医学文摘(EMbase)、Cochrane library、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库.中文检索词为多巴胺、去甲肾上腺素、心源性休克;英文检索词为dopamine、norepinephrine、noradrenaline、cardiogenic shock、cardiac shock、shock;检索年限为上述数据库建库至2016年12月31日;检索文章为随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)、非随机对照研究、回顾性临床研究,文章出版语言限定为中文或英文.同时追溯已获文献的参考文献防止遗漏,数据不全时与原始文献作者联系.

1.2 文献纳入标准与排除标准 纳入标准:①研究类型:国内外发表的临床研究,包括RCT、非随机对照研究等实验性研究及回顾性临床研究;②研究对象:CS患者,必要时CS诊断可参考2014年中国心力衰竭指南[6];③干预措施:研究组采用NE治疗;对照组采用DP治疗;④结局指标:主要结局指标为28 d病死率,次要指标为心律失常事件发生率.排除标准:①剔除"综述""信件""病例报道""评论"等非实验性研究;②剔除重复报告、质量差、报道信息过少、无法利用的文献;③剔除未涉及CS、DP、NE的文献;④剔除研究对象为非人类的动物实验.

1.3 资料提取与文献质量评价 由2名研究人员独立进行数据提取,提取内容包括第一作者、发表年份、研究性质、干预措施、对照措施、平均年龄、样本量、结局指标.质量评价按Cochrane干预措施系统评价手册5.1.0版推荐的"偏倚风险评估"工具[7],分为随机分配方法、隐蔽分组、盲法、结果数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚6方面内容,以"是"(低度偏倚)、"否"(高度偏倚)和"不清楚".如遇意见分歧,通过讨论解决或由第三方研究人员进行仲裁解决.

1.4 统计学处理方法 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行统计分析.采用I2检验进行纳入文献的异质性检验,若各纳入文献无异质性(I2<50%),采用固定效应模型进行Meta分析;若I2>50%,则采用随机效应模型.二分类变量用RR和95%CI表达,连续变量用标准均数差(SMD)及其95%CI表达.比较各种处理后Meta分析的结果,观察差异有无统计学意义,P<0.05为差异有统计学意义.采用漏斗图分析是否存在发表偏倚,当漏斗图两侧对称时提示不存在发表偏倚.

2 结果

2.1 文献检索结果 经检索得到文献596篇,其中英文文献344篇,中文文献252篇;通过阅读题目及摘要后,排除动物研究及其他不相关文献,初筛得英文文献30篇、中文文献29篇;进一步阅读文献具体内容后排除重复文献及无法提取相关研究数据的文献,最终获得中文文献共7篇[8-14].

2.2 纳入文献基本特征 纳入的7项研究均为关于NE与DP在CS中应用的临床研究,包括1项回顾性研究[13]和6项前瞻性研究[8-12,14],其中有4项RCT[8-10,14]和2项非随机对照研究[11-12];文献报道时间从2011年至2016年,入选患者平均年龄为(60.1±11.3)岁. 所有研究数据均来自CS患者,见表1.

2.3 文献质量评价 纳入研究中4项采用了随机分配方法[8-10,14],2项是否采用随机分配方法不明确[11-12],1项未采用随机分配方法[13];1项研究[14]明确表述了隐蔽分组,5项研究是否存在隐蔽分组不明确[8-12],1项研究无隐蔽分组[13];1项研究[14]应用盲法进行研究,5项研究是否应用盲法进行研究不明确[8-12],1项研究无盲法[13];所有纳入研究在结果数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚3个方面未表现出明显偏倚.

表1 关于NE与DP在CS中应用的7项临床研究的基本特征

2.4 Meta分析结果

2.4.1 NE与DP对CS患者28 d病死率的影响:5项纳入研究[8,10-12,14]报道了NE素与DP应用于CS患者时28 d病死率的情况,入选患者的总28 d病死率为33.1%(86/260),其中NE组28 d病死率为23.0%(28/122),DP组28 d病死率为42.0%(58/138),二者差异有统计学意义(RR=O.54,95%CI为0.37~0.80,P=0.002),且Meta分析结果亦显示5项研究间无异质性(I2=7%),见图1.

2.4.2 NE与DP对CS患者心律失常发生率的影响:纳入的7项研究[8-14]均报道了NE与DP应用于CS患者时心律失常发生的情况,入选患者的总心律失常发生率为17.6%(67/381),其中NE组心律失常发生率为7.6%(14/185),DP组心律失常发生率为27.7%(53/196),二者差异有统计学意义(RR=O.27,95%CI为0.16~0.48,P<0.001),且Meta分析结果亦显示7项研究间无异质性(I2=0%),见图2.

2.4.3 亚组分析:

2.4.3.1 前瞻性研究亚组分析:排除回顾性研究1项[13],仅对纳入的6项前瞻性研究[8-12,14]进行心律失常发生率的Meta分析,结果显示:入选患者的总心律失常发生率为17.3%(58/381),其中NE组心律失常发生率为8.3%(12/145),DP组心律失常发生率为28.6%(46/161),二者差异有统计学意义(RR=O.28,95%CI:0.15~0.51,P<0.001),且Meta分析结果亦显示6项研究间无异质性(I2=0%),见图3.

2.4.3.2 年龄亚组分析:通常将60岁以上的患者定义为老年人,3个纳入研究[8,13-14]的患者平均年龄>60岁,另外4个纳入研究[9-12]患者平均年龄<60岁,在此进行老年人与中年人的亚组分析:

图1 NE与DP对CS患者死亡事件影响的Meta分析

图2 NE与DP对CS患者心律失常事件影响的Meta分析

图3 前瞻性研究中NE与DP对CS患者心律失常事件影响的Meta分析

老年患者28 d病死率亚组分析:2项纳入的研究[8,14]报道了NE与DP应用于老年CS患者时28 d病死率的情况,入选患者的总28 d病死率为36.2%(25/69),其中老年NE组28 d病死率为24.3%(9/37),老年DP组28 d病死率为50%(16/32),二者差异有统计学意义(RR=O.48,95%CI为0.25~0.94,P=0.03),且Meta分析结果亦显示2项研究间无异质性(I2=0%),见图4.

中年患者28 d病死率亚组分析:3项纳入的研究[10-12]报道了NE与DP应用于中年CS患者时28 d病死率的情况,入选患者的总28 d病死率为31.9%(61/191),其中中年NE组28 d病死率为22.4%(19/85),中年DP组28 d病死率为39.6%(42/106),二者差异有统计学意义(RR=O.57,95%CI为0.36~0.91,P=0.02),且Meta分析结果亦显示3项研究间无异质性(I2=41%),见图5.

老年患者心律失常发生率亚组分析:纳入的3项研究[8,13-14]报道了NE与DP应用于老年CS患者时心律失常发生的情况,入选患者的总心律失常发生率为16.0%(23/144),其中老年NE组心律失常发生率为6.5%(5/77),老年DP组心律失常发生率为26.9%(18/67),二者差异有统计学意义(RR=O.24,95%CI:0.10~0.60,P=0.002),且Meta分析结果亦显示3项研究间无异质性(I2=0%),见图6.

中年患者心律失常发生率亚组分析:纳入的4项研究[9-12]报道了NE与DP应用于中年CS患者时心律失常发生的情况,入选患者的总心律失常发生率为18.6%(44/237),其中中年NE组心律失常发生率为8.3%(9/108),中年DP组心律失常发生率为27.1%(35/129),二者差异存在统计学意义(RR=O.30,95%CI:0.15~0.60,P=0.0008),且Meta分析结果亦显示4项研究间无异质性(I2=0%),见图7.

2.4.3.3 广义的CS患者心律失常发生率亚组分析:纳入的研究中有5项研究[8,10-14]的研究对象为广义的CS患者,入选患者的总心律失常发生率为18.5%(48/260),其中NE组心律失常发生率为8.2%(10/122),DP组心律失常发生率为27.5%(38/138),二者差异有统计学意义(RR=O.29,95%CI:0.15~0.56,P=0.0002),且Meta分析结果亦显示5项研究间无异质性(I2=0%),见图8.

图4 NE与DP对老年CS患者死亡事件影响的Meta分析

图5 NE与DP对中年CS患者死亡事件影响的Meta分析

图6 NE与DP对老年CS患者心律失常事件影响的Meta分析

2.4.4 发表偏倚:漏斗图可用于检验发表文献的发表偏倚,结果表明,纳入的文献以合并效应量RR值为中心散开分布,完整地出现在图上且均在倒置漏斗图形内,两侧基本对称,提示无明显发表偏倚,见图9-10.

图7 NE与DP对中年CS患者心律失常事件影响的Meta分析

图8 NE与DP对广义CS患者心律失常事件影响的Meta分析

图9 纳入5项NE与DP用于CS患者研究中病死率的漏斗图

图10 纳入7项NE与DP用于CS患者研究中心律失常发生率的漏斗图

3 讨论

CS是休克的常见类型之一,目前仍是临床上的一大挑战,其病死率较高[15],广义的CS可由心肌梗死、心肌炎、恶性心律失常等多种心脏疾病引起,而狭义的CS仅指由心肌梗死引起者.血管活性药物是CS患者重要的药物治疗之一,有增强心肌收缩力、改善组织器官灌注压力的作用.通常认为,NE可加重CS患者的外周血管阻力,可能加重脏器缺血,不利于CS患者的预后,故早期有心力衰竭指南[16]未推荐应用NE治疗CS;而DP一直是CS患者的一线血管活性药物且既往认为DP有保护肾脏的作用.然而有研究[17]表明DP无肾脏保护作用;反之NE可提高肾脏灌注压、有效滤过压,可能存在肾脏保护作用[18].DE BACKER等[2]在2010年证实DP治疗CS较NE增加了心律失常发生率,且NE不会增加CS的病死率,随后出现的较多临床研究均支持上述观点.最新的欧洲心力衰竭指南[19]甚至将NE作为IIb级推荐写入CS的治疗推荐中.

本研究应用Meta分析方法系统评价了NE、DP对CS患者28 d病死率及心律失常发生率的影响.通过文献检索最终纳入7项临床研究(包括381例CS患者),基本上为前瞻性实验性研究,其循证学证据等级较高,随后进行合理的质量评价.Meta分析结果发现,采用NE治疗CS较DP能降低心律失常发生率,这一结论与DE BACKER等[2]研究相符;另外,对于CS患者,应用NE者较应用DP者,其28 d病死率相对更低.通过亚组分析可发现,NE、DP对不同年龄(中年或老年)CS患者的病死率、心律失常发生率两方面的影响类似;NE、DP对广义的CS及狭义的CS在病死率、心律失常发生率方面影响类似.

综上所述,本Meta分析结果表明,与应用DP相比,NE治疗CS可降低28 d病死率,且在心律失常发生率更低,这一结论亦适用于不同年龄(中年或老年)CS患者、广义的CS患者及狭义的CS患者.本研究尚存在一定局限性,首先,纳入文献语种限定为英文和中文,纳入的英文文献无法提取数据,故本研究的纳入文献均为中文文献,可能会有其他语种的临床研究没有纳入,存在潜在的发表偏倚;其次,纳入的研究质量不高,随机对照研究仅有4篇,各纳入研究的研究对象缺少APACHE II评分等病情评估,在具体年龄、性别、给药剂量、用药时间等方面存在一定的临床异质性,可能对分析结果产生潜在影响;再次,现有的纳入文献大部分仅研究了NE、DP对于CS患者病死率、心律失常发生率的影响,而对于CS患者血流动力学影响的研究极少,故尚需多中心、大样本的随机对照临床研究来明确NE对于CS患者血流动力学、安全性及预后的影响.

[1] THIELE H, ZEYMER U, NEUMANN F J, et al. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock[J]. N Engl J Med, 2012, 367(14): 1287-1296.

[2] DE BACKER D, BISTON P, DEVRIENDT J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock[J]. N Engl J Med, 2010, 362(9): 779-789.

[3] DE BACKER D, ALDECOA C, NJIMI H, et al. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis[J]. Crit Care Med, 2012, 40(3): 725-730.

[4] PATEL G P, GRAHE J S, SPERRY M, et al. Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock[J]. Shock, 2010, 33(4): 375-380.

[5] VASU T S, CAVALLAZZI R, HIRANI A, et al. Norepinephrine or dopamine for septic shock: systematic review of randomized clinical trials[J]. J Intensive Care Med, 2012, 27(3): 172-178.

[6] 中华医学会心血管病分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J]. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2): 98-122.

[7] 谷鸿秋, 王杨, 李卫, 等. Cochrane偏倚风险评估工具在随机对照研究Meta分析中的应用[J]. 中国循环杂志, 2014,29(2): 147-148.

[8] 何莹晖, 陈璐, 焦云丽, 等. 多巴胺与去甲肾上腺素治疗心源性休克的临床疗效对照[J]. 北方药学, 2014, 11(2): 51-51.

[9] 古献芳. 主动脉内球囊反搏联合多巴胺与去甲肾上腺素治疗急性心肌梗死伴发心源性休克疗效对比分析[J]. 中国现代药物应用, 2014, 8(13): 98-99.

[10] 李炬带, 刘力新, 郭敏, 等. 去甲肾上腺素和多巴胺对心源性休克患者血流动力学和组织灌注氧代谢的影响[J]. 医学理论与实践, 2015, 28(23): 3171-3173.

[11] 王国军, 郭应军, 侯杰, 等. 多巴胺与去甲肾上腺素治疗心源性休克的疗效比较[J]. 中国实用医刊, 2011, 38(2): 75-76.

[12] 谭照华. 多巴胺与去甲肾上腺素在心源性休克中的应用比较[J]. 现代诊断与治疗, 2016, 27(1): 67-68.

[13] 邱恒霞, 林海龙, 顾宇, 等. 多巴胺与去甲肾上腺素治疗冠心病心源性休克患者的对比研究[J]. 中国现代药物应用,2013, 7(22): 139-140.

[14] 金旭. 休克治疗中多巴胺与去甲肾上腺素的比较[J]. 中国中医药科技, 2014(z1): 186-186.

[15] GAUDARD P, MOURAD M, ELIET J, et al. Management and outcome of patients supported with Impella 5.0 for refractory cardiogenic shock[J]. Crit Care, 2015, 19(1): 363-363.

[16] DICKSTEIN K, COHEN-SOLAL A, FILIPPATOS G, et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA)and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)[J]. Eur Heart J, 2008, 29(19): 2388-2442.

[17] DEBAVEYE Y A, VAN DEN BERGHE G H. Is there still a place for dopamine in the modern intensive care unit?[J].Anesth Analg, 2004, 98(2): 461-468.

[18] CAIN S M, CURTIS S E. Experimental models of pathologic oxygen supply dependency[J]. Crit Care Med, 1991, 19(5): 603-612.

[19] PONIKOWSKI P, VOORS A A, ANKER S D, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2016, 37(27): 2129-2200.

(本文编辑:赵翠翠)

Safety of norepinephrine versus dopamine in the treatment of cardiogenic shock: A meta-analysis

JIN Guangyong1, LIN Leqing1, ZHOU Menglu2, WANG Bin1, WANG Baiyong1. 1.Department of Intensive Care Unit, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University, Hangzhou, 310015; 2.Department of Internal Neurology, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University, Hangzhou, 310015

Objective:To systematically evaluate the safety of norepinephrine versus dopamine for the treatment of cardiogenic shock.MethodsClinical trials of norepinephrine versus dopamine in cardiogenic shock were selected from PubMed, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data and VIP Data.Study selection, assessment of methodological quality and data extraction were undertaken by two investigators separately, according to the inclusion and exclusion criteria. Meta analysis was performed using Review Manager 5.3 software.Results:A total of seven clinical trials with 381 patients were included. The results of this meta-analysis showed that norepinephrine for the treatment of cardiogenic shock reduced 28-day mortality by 0.54 times, compared to dopamine (RR=0.54, 95%CI: 0.37~0.80, P=0.002). The incidence rate of arrhythmia in norepinephrine group was 0.27 fold than that in dopamine group (RR=0.27, 95%CI: 0.16~0.48, P<0.001).Conclusion: Norepinephrine is safe in the treatment of patients with cardiogenic shock, compared to dopamine.

norepinephrine; dopamine; cardiogenic shock; meta-analysis

R541.6

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.10.011

2017-03-16

金光勇(1992-),男,浙江义乌人,硕士生.

林乐清,主任医师,副教授,硕士生导师,Email:happylin67@126.com.