新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤26例

杜敏东+易生辉++秦刚++何凯毅+黄肖华++曾平++陈劲

[摘要] 目的 探讨新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的临床效果。 方法 选取2012年5月～2014年4月在广西中医药大学第一附属医院住院的实施保肢手术的26例四肢骨肉瘤患者，并分别于术前、术后进行辅助化疗。患者出院后加强随访，并对恢复情况进行功能评定。 结果 随访期内根据患者术后功能评定优11例（42.31%）、良7例（26.92%），优良率为69.23%（18/26），总有效率为88.46%。根据生存曲线图得出：患者治疗后1年无瘤生存率为92.3%（24/26）；治疗后2年无瘤生存率为74.1%（19/26）；治疗后3年无瘤生存率为50.0%（13/26）。 结论 新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤患者效果较好，值得临床推广应用。

[关键词] 骨肉瘤；新辅助化疗；保肢手术

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（b）-0007-04

Neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery in treating 26 cases of osteosarcoma

DU Mindong1 YI Shenghui2 QIN Gang1 HE Kaiyi1 HUANG Xiaohua1 ZENG Ping1 CHEN Jin1

1.The Third Department of Orthopedic， the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530023， China； 2.The Second Department of Orthopedic， Yueyang Chinese Medicine Hospital， Hunan Province， Yueyang 414000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery in the treatment of osteosarcoma. Methods From May 2012 to April 2014， 26 patients with limb osteosarcoma with limb salvage surgery in the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine were selected， and they were treated with preoperative and postoperative adjuvant chemotherapy. All the patients were followed up after discharge， and functional assessment of recovery was performed. Results During the follow-up period， 11 cases （42.31%） were evaluated to be excellent， while 7 cases （26.92%） were good according to the patient postoperative function， the excellent and good rate was 69.23% （18/26）， the total effective rate was 88.46%. According to the survival curve， the 1，2，3 year disease-free survival rate after treatment were 92.3% （24/26）， 74.1% （19/26） and 50.0% （13/26）. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery is good for patients with osteosarcoma， which is worthy of clinical application.

[Key words] Osteosarcoma； Neoadjuvant chemotherapy； Limb-salvage surgery

骨肉瘤是在兒童和青少年中发生的最常见的原发性骨肿瘤[1-2]，它的特征是由肿瘤细胞产生，最常见于长骨的干骺端[3-5]。骨肉瘤作为一种全身性疾病，它需要一个联合治疗，包括新辅助化疗、广泛的肿瘤切除术、辅助化疗，如果必要的话，还需切除转移。骨肉瘤对放疗相对不敏感，几十年来，骨肉瘤患者存活率本质上较平稳无变化[6]。多学科综合治疗明显提高了50%～70%的骨肉瘤患者的预后，使其生存率提高10年[7]。在多学科综合治疗中，新辅助化疗效果日益显现。术前和术后采用新辅助化疗被认为是可以消灭肿瘤患者中的微转移病灶，也是治疗局部骨肉瘤的一个行之有效的方法[4]。在保留肢体功能的同时，有效的降低复发率和转移率是临床工作者近20年来对骨肉瘤治疗不断的追求，而新辅助化疗联合保肢手术治疗能有效地实现上述目标[8]。新辅助化疗在缩小骨肉瘤的外科边界的同时，也能找出最佳边界，这就达到了既对患者局部骨肉瘤的清除与根治，又保留患者的肢体功能的目的。从2012年5月～2014年4月选出在广西中医药大学第一附属医院（以下简称“我院”）采用新辅助化疗结合保肢手术治疗的四肢骨肉瘤患者26例，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月～2014年4月在我院治疗的26例骨肉瘤患者资料。其中，男16例，女10例；年龄为14～46岁；根据Enneking分期原则[9]，Ⅱa期9例，Ⅱb期17例；发病部位为上肢1例，下肢25例，具体为：肱骨近端1例，股骨近端5例，股骨远端16例，胫骨近端4例。纳入标准：①经穿刺活检检查后，确诊为四肢骨肉瘤患者。②Enneking分期为Ⅱa～Ⅱb期的患者，无主要的神经血管受累。③跟患者说明情况，署知情书并自愿参加本项研究者。排除标准： ①不符合纳入标准的患者。②生存资料不完整。③经影像学检查后，证实患者发生胸部和骨骼等远处转移。④患有严重精神疾病的患者。⑤合并多种内科系统疾病且对该研究结果产生影响的患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 新辅助化疗 根据多联合用药原则、新辅助化疗原则以及剂量强度原则，给予26例骨肉瘤患者均行手术治疗，在此基础上，在手术前采用新辅助化疗，并在术后对患者采用辅助化疗。化疗时大剂量联合应用异环磷酰胺（IFO）8 g/m2、阿霉素（ADM）30 mg/m2、甲氨蝶呤（MTX）8～12 g/m2、顺铂（DDP）100 mg/m2。具体化疗情况：术前16例患者给予1周期的新辅助化疗，10例患者采用2周期的新辅助化疗；在术后15例患者采用3周期的辅助化疗，11例患者采用4周期的辅助化疗。

1.2.2 保肢手术 参照Enneking分期标准，骨的截除水平部位应距肿瘤至少5 cm以上。26例患者中行骨肉瘤广泛切除术或因毗邻重要血管神经束而仅兴边缘切除术。患者行广泛性切除术后，取标本（肢体残端骨髓及残腔可疑物）进行病理活检，有利于术后化疗以及疗效的观察。保肢重建术采用人工假体置换、离体灭活再植及同种异体骨再植三种术式，离体灭活再植采用60Co照射法，灭活后使用钢板固定或髓针，缺损处用骨水泥或植骨填充，假体置换者则使用骨水泥填充固定术前备好的关节。本组骨肉瘤广泛切除后行人工髋关节置换术8例，灭活再植术16例，同种异体再植术2例。

1.3 观察指标

1.3.1 参考肢体功能评定标准[10] ①局部疼痛与否，②假体的稳定性，③患肢是否发生畸形④，患肢相应的肌力，⑤患者的自主生活能力，⑥个人对手术疗效的主观满意度。根据该标准分为四个等级：优、良、可、差。优：当6项当中有5项为优，其余一项为良、中或差。良：6项中5项为良，其余一项为可或差。可：5项为可，其余一项为差。差：2以上为差。患者治疗出院后，对其进行定期随访，观察患者无瘤生存率、复发率及有无并发症等情况。

1.3.2 化疗毒副作用判定[11] 以美国国家癌症研究所（NCI）2006年制订的药物毒性标准（CTC-3.0版）进行判定。

1.3.3 随访 根据对患者的随访结果用Kaplan-Meier生存曲线来评估患者生存率，以及根据不同保肢手术方式来比较患者的复发率和无瘤生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2檢验，采用Kaplan-Meier法计算生存率，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

根据肢体功能评定标准，术后经过临床复诊和结合影像学检查结果，患者恢复情况为优11例（42.31%）、良7例（26.92%）、尚可5例（19.23%）及差3例（11.54%），优良率为69.23%（18/26），总有效率为88.46%。

2.2 随访结果

26例骨肉瘤患者均被随访，随访时间11～39个月，平均25.88个月，无失访病例。根据随访结果显示，有3例患者在随访期间死于肺及多器官转移，3例患者发生转移，2例患者在手术后出现局部复发，另外还有5例患者也有不同程度的并发症（切口感染等）出现。26例1年无瘤生存期24例，2年无瘤生存期19例，3年无瘤生存期13例。

2.3 不良反应

26例患者均顺利完成术前与术后化疗，化疗期间肝功能损害（19.23%）、肾功能损害（11.54%）、胃肠道反应（57.69%）、白细胞下降（46.15%）、血小板减少（53.85%）、脱发（61.54%）。不良反应以Ⅰ、Ⅱ级为主，Ⅲ级少见，无Ⅳ级反应。见表1。

2.4 生存曲线图

以“不良”（肢体功能评定等级为差）与“良”（肢体功能评定等级为可、良、优）为肢体功能恢复预后情况作生存曲线（图1）。横轴代表生存时间，纵轴代表生存率，由图1可知，治疗后1年，患者无瘤生存率为92.3%（24/26）；治疗后2年，患者无瘤生存率为74.1%（19/26）；治疗后3年，患者无瘤生存率为50.0%（13/26）。

2.5 不同保肢手术患者复发率和无瘤生存率

在随访期间，26例患者选择不同的手术方式，其复发率和无瘤生存率各有差异。离体灭活再植的患者复发率为31.2%，人工假体置换的患者复发率为12.5%，同种异体骨再植的患者为0。无瘤生存率分别为37.5%、62.5%、50.0%。见表2。

3 讨论

骨肉瘤是临床上较为常见的原发性恶性肿瘤，它依赖于新辅助和辅助化疗同时配合手术治疗[12]。近年来，骨肉瘤的研究不断深入，在技术提高的同时，截肢手术逐渐被取代。随着新技术的出现（瘤端骨灭活再植、肿瘤型假体置换术、异体骨移植、复合型假体置换术等），保肢手术成为了临床上替代截肢手术最常见的骨肉瘤治疗方法。总体上来讲，保肢手术表现出更好的功能，其缺点是存在较多的手术并发症[13]。但随着假肢技术的进步，这两种治疗术后的功能差别将越来越小。由于大多数患者就诊时，肿瘤微小病灶就已经存在，即使对患者肿瘤进行广泛性切除，但是长期疗效欠佳，而在保肢手术基础上采用新辅助化疗方案，却能够很好地解决这一难题。endprint

随着人们生活水平的日益提高，骨肉瘤患者大多希望通过保留肢体来达到提高自己的生活质量。在术后对患者采用辅助化疗虽然能在一定程度上够降低患者的转移率和复发率，但是疗效比预期较差。新辅助化疗的出现，让骨肉瘤患者手术疗效、远期生存率及生活质量大大改善[14]。新辅助化疗采用新的化疗方式，在术前即对患者病情进行干预，术前缩小肿瘤体积，消灭微小病灶，使骨肉瘤的转移性大大降低，患者的保肢率也有明显的提高，该治疗方法目前已成为骨肉瘤患者规范化的治疗方法[15]。新辅助化疗治疗周期一般为8～10周，在术前进行新辅助化疗可以使肿瘤的体积缩小，肿瘤内的微小卫星灶也会被消除。在肿瘤外科边界被化疗缩小的同时，也就证明了对肿瘤实施广泛切除，根治局部的目的是可以达到的。治疗骨肉瘤的手段中，手术切除肿瘤病灶仍是最主要的，它所遵循的原则是充分切除肿瘤即能达到安全、有效的边界切除[16]。在正常的组织中对肿瘤进行完整的切除，切除的范围应该包括肿瘤的实体、包膜、反应区及其周围正常组织。临床上，化疗不敏感的或者未进行化疗的高度侵袭性肿瘤患者，应在肿瘤边缘以外6 cm截骨，在肿瘤以外2～3 cm处切除软组织，对化疗敏感者截骨平面应在肿瘤边缘以外3 cm，软组织可在病灶外1 cm。在涉及到神经组织时，更倾向于保留该重要组织，来达到最大程度上保留肢体功能的目的，广泛切除理念可以提高95%的患者的生存率并改善预后[18]。

目前，临床上标准化疗包括ADM、DDP、IFO、大剂量MTX[19]。ADM是一种抗肿瘤抗生素，作为一种周期非特异性药物，抗瘤谱较广，对RNA和DNA的合成有着抑制作用，尤其是对RNA的抑制作用较强，作用于多种肿瘤，能杀灭生长期的肿瘤细胞。DDP作为广谱抗癌化疗药，它之所以能够非常有效地抑制肿瘤细胞中的DNA进行复制，主要是他能够非特异性地作用于细胞分裂周期；有着相同作用的IFO，不仅能针对细胞分裂周期起作用，最主要的是能和肿瘤细胞DNA交叉结合，来达到杀死癌细胞的目的； MTX之所以能够阻止癌细胞S期DNA的合成，是因为有着对二氢叶酸还原酶的活性的限制作用，在此基础上，癌细胞的分裂扩增作用被阻止[19]。因此，该几种药物的联合使用，不仅发挥了各自的功效，使肿瘤微小病灶消除，缩小原发灶，在控制患者病情發展的同时，进一步的提高了患者的生存率。

本次临床观察中，根据肢体功能评定标准，患者恢复情况优良率为69.23%，总有效率为88.46%；不良反应以Ⅰ、Ⅱ级为主，Ⅲ级少见，无Ⅳ级反应；根据生存曲线图可知，治疗后1年，患者无瘤生存率为92.3%（24/26）；治疗后2年，患者无瘤生存率为74.1%（19/26）；治疗后3年，患者无瘤生存率为50%（13/26）。另外，本研究中发现不同的保肢手术患者其复发和无瘤生存率也有着差异：采用离体灭活再植的患者复发率为31.2%，人工假体置换的患者复发率为12.5%，同种异体骨再植的患者为0，其无瘤生存率分别为37.5%、62.5%、50.0%。总之，该研究表明采用新辅助化疗能够提高骨肉瘤治疗生存率。

综上所述，新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤患者，不仅能够保留患者肢体，而且还能控制复发率和远处转移率，这就进一步提高了患者的生活质量，具有较高的临床价值，临床上值得推广。

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（收稿日期：2017-05-15 本文编辑：李岳泽）endprint