中国医学创新目次不同剂量米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗围绝经期功能失调性子宫出血

宁杰

【摘要】 目的：探究不同劑量的米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇对治疗围绝经期功能失调性子宫出血的临床疗效。方法：选取本院2014-2017年收治的围绝经期功能失调性子宫出血患者153例，按照随机数字表法将其分为A、B、C组，各51例。A组给予5 mg米非司酮+去氧孕烯炔雌醇治疗，B组给予10 mg米非司酮+去氧孕烯炔雌醇治疗，C组给予15 mg米非司酮+去氧孕烯炔雌醇治疗，比较三组临床疗效，子宫内膜厚度，血红蛋白水平（Hb），性激素[促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）]水平，控制出血时间以及完全止血时间，不良反应发生情况等。结果：C组治疗有效率（94.12%）与B组（90.19%）均高于A组（70.58%），差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，三组的FSH、LH、E2及P水平均有所降低，B、C组较A组更为显著，差异均有统计学意义（P<0.05）；三组子宫内膜厚度均有所减少，血红蛋白水平均有所升高，C组子宫内膜厚度及血红蛋白水平的改善较A、B组更加显著，差异均有统计学意义（P<0.05）；B组不良反应发生率（7.84%）低于A组（9.80%）和C组（11.76%），差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：15 mg米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗围绝经期功能失调性子宫出血临床疗效更加显著，在临床上可优先使用。

【关键词】 围绝经期功能失调性子宫出血； 米非司酮； 去氧孕烯炔雌醇； 不同剂量

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of different doses of Mifepristone combined with Desogestrel Ethinylestradiol in the treatment of perimenopausal dysfunction uterine bleeding.Method：53 cases of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding were selected in the hospital from 2014 to 2017，according to the random number table method，they were divided into A，B and C group，51 cases in each group.A group was given 5 mg of Mifepristone+Desogestrel Ethinylestradiol，B group was given 10 mg of Mifepristone+Desogestrel Ethinylestradiol，C group was given 15 mg of Mifepristone+Desogestrel Ethinylestradiol，the clinical curative effect，endometrial thickness，hemoglobin（Hb），the sex hormones of follicle-stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），estradiol（E2）and progesterone（P），control the bleeding time and complete hemostasis time，adverse reactions occur were compared among three groups.Result：The effective rate of treatment in C group（94.12%） and B group（90.19%） were significantly higher than those of A group（70.58%），the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，FSH，LH，E2 and P levels of three groups were decreased，B group and C group were more significant than those of A group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The endometrium thickness of three groups were decreased，the hemoglobin levels were increased，and the endometrial thickness and hemoglobin levels in C group improved more significantly than those of A group and B group（P<0.05）.The incidence of adverse events in B group（7.84%） was significantly lower than that of A group（9.80%） and C group（11.76%），the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of 15 mg Mifepristone combined with Desogestrel Ethinylestradiol in the treatment of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding is more remarkable and can be given priority in clinical practice.endprint

【Key words】 Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding； Mifepristone； Desogestrel Ethinylestradiol； Different doses

First-authors address：Guangzhou City Panyu District Second Peoples Hospital，Guangzhou 511430，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.29.014

围绝经期功能失调性子宫出血（dysfunctional uterine bleeding during perimeno-pause，P-DUB）简称围绝经期功血，围绝经期指妇女绝经前后的一段时期，也就是卵巢功能开始衰退一直持续到最后一次月经后1年，此期主要以无排卵功能失调性子宫出血为主。围绝经期妇女在经历一段月经不规则的绝经过渡期后月经终止[1]。本研究通过探究不同剂量的米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇对治疗围绝经期功能失调性子宫出血的临床疗效，为临床提供更有效的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2014-2017年收治的围绝经期功能失调子宫出血患者153例，根据随机数字表法将其分为A、B、C组，各51例。其中，A组年龄45～56岁，平均（49.16±1.47）岁，病程6个月～4年，平均（2.23±1.08）年，体重54～67 kg，平均（60.12±2.06）kg；B组年龄44～56岁，平均（48.16±1.20）岁，病程8个月～4年，平均

（2.42±0.98）年，体重52～65 kg，平均（58.64±1.35）kg；

C组年龄44～58岁，平均（50.02±1.33）岁，病程6个月～3.5年，平均（2.02±1.13）年，体重54～68 kg，平均（60.85±1.21）kg。三组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：符合曹泽毅的《中华妇产科学》中P-DUB相关标准的患者[2]；无子宫内膜癌变等生殖系统器质性病变及全身脏器疾病；近半年无滥用雌孕激素史；无米非司酮、去氧孕烯炔雌醇使用禁忌证。（2）排除标准：排除有严重心肝肾血液内分泌等系统严重疾病；药物因素子宫出现患者。本研究经过院医学伦理委员会批准同意，患者均自愿参加并签署知情同意书。

1.3 方法 三组均给予常规刮宫术，通过对刮出物的病理检查，确诊为围绝经期功能失调性出血后当天给予药物治疗。A组口服米非司酮片（商品名：含珠停，浙江仙琚制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20030673，规格：5 mg/片）1片/次，1次/d，21 d为一疗程，撤药后出现出血现象后4 d进行第二个疗程，依次服用三个疗程。同时联合服用去氧孕烯炔雌醇片（商品名：妈富隆，荷兰N.V.Organon，注册证号：H20090423，规格：去氧孕烯0.15 mg与炔雌醇30 μg）1片/次，1次/d，疗程同米非司酮片。（2）B组口服米非司酮2片+去氧孕烯炔雌醇片1片，疗程同A组。（3）C组口服米非司酮3片+去氧孕烯炔雌醇片1片，疗程同A组。

1.4 观察指标与评定标准 观察三组临床疗效，子宫内膜厚度、血红蛋白水平（Hb）、性激素[促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）]水平、控制出血时间以及完全止血时间、不良反应发生情况等。临床疗效评价：痊愈为阴道流血和闭经现象消失，雌激素水平恢复正常，停止服药3个月后不再复发；显效为阴道流血和闭经现象基本消失或出血量显著减少，雌激素水平恢复正常；有效为阴道出血量减少，经期、雌激素水平基本恢复正常；无效为治疗前后症状无明显变化[3]。总有效=痊愈+显效+有效。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用F检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较 B、C组临床疗效较为显著，治疗有效率分别为90.19%和94.12%，高于A组的70.58%，比较差异有统计学意义（ 字2=12.69，P<0.05），见表1。

2.2 三组性激素水平比较 治疗前，三组FSH、LH、E2以及P水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后，三组FSH、LH、E2以及P水平均有所降低，B、C组较A组更为显著，组内比较差异有统计学意义（P<0.05），组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 三组子宫内膜厚度及血红蛋白水平比较 治疗前，三组的子宫内膜厚度和血蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，三组的子宫内膜厚度均有所减少，血红蛋白水平均有所升高，C组子宫内膜厚度及血蛋白水平的改善较A、B组更加显著，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 三组控制出血时间和完全止血时间比较 C组的控制出血时间和完全止血时间均短于A、B组，B组短于A组，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5 三组不良反应发生情况比较 A组出现恶心2例，呕吐1例，头晕1例，乏力1例，不良反应发生率为9.80%；B组出现腹胀1例，呕吐2例，头晕1例，不良反应发生率为7.84%；C组出现腹泻2例，恶心1例，呕吐1例，头晕2例，不良反应发生率为11.76%。三组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

围绝经期功能失调性患者月经周期长短不规律，闭经或月经频发[4]；出血量多少不定，出血量多少与子宮内膜增生程度、坏死脱落量有关；经期长短不一，即所谓三不规。严重者甚至会伴随贫血、休克等并发症[5]。而无排卵功能失调性子宫出血往往先有数周或数月停经，然后有多量出血，也可一开始即为阴道不规则出血[6]。临床可表现为月经过多、月经频发、子宫不规则出血、子宫不规则过多出血[7]。endprint

围绝经功能失调性子宫出血（dysfunctional uterine bleeding during perimeno-pause，P-DUB）多为无排卵型功血，这是由于妇女此时的卵巢功能已开始趋于衰退，卵巢中的卵子数明显减少甚至耗竭，失去了性激素对下丘脑及垂体的正反馈作用[8]，垂体分泌FSH、LH增高（FSH多高于LH），缺乏LH中期波峰，不能排卵引起[9]。另一方面，生长中的卵泡因老化对促性腺激素的刺激变得不敏感，也是卵泡发育达不到成熟排卵的重要原因[10]。在无排卵周期中，卵巢不能正常地产生孕激素，雌激素水平随卵泡的发育情况而上下波动，子宫内膜受到无孕激素对抗的单一的雌激素的长期刺激后，变得肥厚，腺体增多，腺腔扩大，腺上皮异常增生，当体内雌激素水平下降，内膜失去支持，即坏死脱落而出血[11]。但由于雌激素引起内膜组织的酸性黏多糖（AMPS）的聚合和凝胶作用，使间质内血管通透性降低，影响物质交换，造成局部内膜组织缺血、坏死脱落而引起出血[12]，而AMPS的凝聚作用，同时也妨碍了内膜脱卸，使内膜呈非同步性剥脱，造成内膜长期不规则的出血，出血多少往往与子宫内膜增生程度及坏死脱落多少有关[13]。

尽管围绝经期功血多由卵巢衰竭、无排卵、性激素分泌失调造成，但并非每个绝经前妇女都出现功血，因此对于无排卵周期造成子宫出血的确切机制仍有待进一步深入研究[14]。最近的研究认为，围绝经期功血也与种种子宫内膜的局部因素有关[15]，其中几种主要的因素包括：（1）血管形态异常。包括螺旋小动脉异常、血管周围纤维化、血管内膜下玻璃样变、血管平滑肌增生或肥大以及血管弹力组织变性等[16]。螺旋小动脉异常，干扰子宫内膜微循环功能，影响内膜功能层脱落和剥离面血管和上皮修复，影响血管舒缩功能和局部凝血纤溶功能导致异常子宫出血。（2）纤溶活性增强。功血时子宫内膜纤溶酶活化物质增多，活性增强，激活纤溶酶原形成纤溶酶[17]。纤溶酶裂解纤维蛋白使纤维蛋白降解产物（FDP）增加，血浆纤维蛋白减少，形成子宫内去纤维蛋白原状态，从而影响正常内膜螺旋小动脉顶端和血管湖的凝血、止血过程，酿成长期大量出血[18]。（3）局部前列腺素的生成异常。在大量PGI2的作用下，子宫螺旋小动脉、微血管扩张，血栓形成受阻，子宫出血时间延长[19]。（4）溶酶体的数量、功能异常。子宫内膜细胞溶酶体功能受性激素调节，并直接影响前列腺素合成，从而与内膜脱落和出血相关。另一方面，溶酶体膜破裂使破坏性水解酶析出和释放，这将造成内膜细胞破裂、内膜层崩塌、坏死和出血[20]。

米非司酮是一种孕激素受体水平的拮抗剂，有很强的抗孕激素作用，可有效抑制子宫内膜腺体的分泌[21]。成品一般为片剂，口服，吸收迅速，对子宫内膜孕激素受体有很强的亲和力，是黄体酮的5倍[22]。它可通过对人体下丘脑-垂体和卵巢轴的负反馈作用，抑制卵泡发育、促进卵泡萎缩从而诱导闭经，使患者避免出现功能失调性子宫出血[23]。去氧孕烯炔雌醇一般为复方制剂，主要包括炔雌醇与去氧孕烯，是一种新型高效口服避孕药[24]。其作用机制主要是通过去氧孕烯对子宫内膜较高的亲和力以及活性，使过度增值的子宫内膜萎缩并修复，从而达到控制出血的目的[25]。口服去氧孕烯炔雌醇可能会出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻及头晕、乏力等不良反应，主要是由于其没有雄激素活性，减少了促性腺激素的分泌，抑制了黄体的生成，从而使机体雄激素的产生减少，阻止了雌激素水平的升高。

此次研究通过对本院围绝经期功能失调性子宫出现患者153例分别给予5 mg、10 mg和15 mg的米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇進行治疗，比较其临床疗效及各项指标的变化，分析最有效的治疗剂量。研究结果显示，C组的治疗总有效率（94.12%）与B组的治疗总有效率（90.19%）高于A组的治疗总有效率（70.58%），比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，三组的FSH、LH、E2及P水平均有所降低，B组和C组较A组更为显著，比较差异有统计学意义（P<0.05）；三组的子宫内膜厚度均有所减少，血红蛋白水平均有所升高，C组的子宫内膜厚度及血蛋白水平的改善较A组和B组更加显著，比较差异有统计学意义（P<0.05）；B组的不良反应发生率（7.84%）低于A组（9.80%）和C组（11.76%），比较差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，15 mg米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗围绝经期功能失调性子宫出血临床疗效更加显著，但需注意不良反应的发生，临床上可优先考虑使用。

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（收稿日期：2017-08-16） （本文编辑：程旭然）endprint