康柏西普玻璃体腔注射治疗糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿的临床效果

闫忠阳，冬敏，杨娜，李雅琳，李成泉，王莉菲

(1河北省眼科医院·河北省眼科学重点实验室，河北邢台054001；2郑州大学第一附属医院)

康柏西普玻璃体腔注射治疗糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿的临床效果

闫忠阳1，冬敏2，杨娜1，李雅琳1，李成泉1，王莉菲1

(1河北省眼科医院·河北省眼科学重点实验室，河北邢台054001；2郑州大学第一附属医院)

目的观察康柏西普玻璃体腔注射治疗糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿的效果。方法选取糖尿病视网膜病变所致的黄斑水肿患者96例(96眼)，随机分为观察组51例和对照组45例。观察组行玻璃体腔一次性注射康柏西普眼用注射液，对照组采用黄斑区格栅样光凝治疗。治疗前3 d及治疗1、7、14、28 d采用酶联免疫吸附法检测两组血清血管内皮生长因子(VEGF)水平，观察治疗前后黄斑形态、黄斑中心凹厚度、最佳矫正视力(BCVA)变化情况。结果与治疗前比较，观察组治疗1、7、14 d血清VEGF水平降低(P均<0.05)，治疗28 d恢复至治疗前水平。对照组治疗前后血清VEGF水平无变化。两组治疗后黄斑水肿明显改善，黄斑形态逐渐恢复正常，28 d时水肿基本消失，且观察组黄斑水肿消失情况优于对照组。治疗后7、14、28 d两组黄斑中心凹厚度较治疗前降低(P均<0.05)，且观察组低于对照组(P均<0.05)。观察组治疗后6个月发生黄斑水肿复发、黄斑中心凹厚度增加。两组治疗后3、7、14、28 d BCVA逐渐提高(P均<0.05)，但治疗后6个月观察组视力又降至治疗前水平。结论康柏西普玻璃体腔一次性注射对于糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿短期内有较好疗效，但其疗效持续时间较短。

糖尿病视网膜病变；黄斑水肿；康柏西普；黄斑中心凹厚度；最佳矫正视力

糖尿病视网膜病变是视网膜毛细血管、小动脉、小静脉病理性改变及以上微血管阻塞或渗漏而引起。视网膜病变可导致黄斑水肿，是患者视力下降的主要原因。血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病视网膜病变的发生发展中发挥重要作用[1,2]，因此通过玻璃体腔注射VEGF拮抗剂来阻碍新生血管形成已成为治疗糖尿病视网膜病变的重要方法[3]。目前多种VEGF拮抗剂已经应用于临床糖尿病视网膜病变的治疗中，如美国生产的贝伐单抗、瑞士生产的雷珠单抗以及德国生产的阿柏西普等。但以上药物价格昂贵，患者负担较重。康柏西普是我国近年来自主研发的新一代VEGF拮抗药物，其价格明显低于国外同类产品。该药能够特异性地结合VEGF，通过对VEGF及其受体信号传递发挥拮抗作用，降低患者血清VEGF水平，从而达到抑制血管新生的目的[4～7]。本研究对康柏西普玻璃体腔注射治疗糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿的效果进行观察。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月～2016年12月于河北省眼科医院就诊的糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿患者96例(96眼)，男51例、女45例，年龄42～73岁、平均58.5岁。入院治疗前患者最佳矫正视力(BCVA)均低于0.3。将患者随机分为观察组51例和对照组45例，两组临床资料具有可比性。患者经常规眼科检查、眼底照相、眼科B超、黄斑光学相干断层扫描(OTC)及眼底荧光素血管造影等明确诊断患眼为视网膜病变伴黄斑水肿，并排除黄斑前膜等其他黄斑部疾病以及青光眼等。本研究均经患者及家属知情同意，并经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 治疗前3 d采集两组外周血并分离血清，同时对患者的黄斑形态、BCVA以及黄斑中心凹厚度进行观察与检测。观察组使用康柏西普进行玻璃体腔一次性注射治疗，玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按常规操作进行。方法：常规消毒患眼并将其表面麻醉，并放置开睑器使眼睑撑开，之后使用1 mL注射器抽取10 mg/mL康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司生产，国药准字S20130012)0.05 mL，于距离患者角膜3.5～4 mm睫状体平坦处进行穿刺，穿刺过程中应注意避开结膜血管，向眼球球心部位进针约4 mm，使针尖到达玻璃体腔部位。注射完毕后使用生理盐水棉棒按压3～5 min后包眼，嘱患者卧床休息。对照组采用格栅样全视网膜激光光凝(PRP)治疗。具体方法：将瞳孔充分散开，采用波长532 nm激光进行黄斑区“C”型格栅样光凝，光斑直径为50～100 μm，曝光时间为0.15 s，能量为50～100 mW，光斑间隔50～100 μm，共2～3排，产生Ⅰ～Ⅱ级激光光凝斑。1周后再行PRP，光斑直径为200 nm，曝光时间为0.15 s，能量为200 mW，光斑间隔200 μm，共1 200～2 000点，产生Ⅱ～Ⅲ级激光光凝斑，每周治疗1次，共治疗3次。激光治疗中首先确定黄斑中心凹的位置(一般情况下中心凹是水肿最严重的地方)，可先在上或下血管弓处作一激光斑以估计激光强度，然后根据水肿的范围，围绕中心凹，在距中心凹1～2 DD处作激光。激光斑应呈弧形排列，注意不可损伤黄斑中心凹。

1.3 血清VEGF检测 两组治疗前3 d及治疗1、7、14、28 d采集患者外周血，于4 ℃以1 500 r/min离心10 min，收集上层清液并分装。使用人VEGF酶联免疫吸附法检测试剂盒(R&D Systems)检测不同时间点血清VEGF水平。

1.4 黄斑形态、中心凹厚度观察及BCVA检测 两组治疗前3 d，治疗后7、14、28 d及6个月行OCT检查，观察并记录黄斑形态变化情况及黄斑中心凹厚度；两组治疗前3 d，治疗后7、14、28 d及6个月检测BCVA并记录。

2 结果

2.1 两组血清VEGF水平比较 与治疗前比较，观察组治疗后1、7、14 d血清VEGF水平降低(P均<0.05)，治疗后28 d血清VEGF恢复至治疗前水平。对照组治疗前后血清VEGF水平无变化。见表1。

表1 两组不同时点血清VEGF水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，△P<0.05。

2.2 两组不同时点黄斑形态、中心凹厚度变化 观察组治疗后黄斑水肿明显改善，黄斑形态逐渐恢复正常，治疗后28 d时水肿基本消失；6个月后出现水肿复发，黄斑形态与治疗前初始状态相似。对照组治疗后28 d黄斑水肿改善，且在治疗后6个月无水肿复发。观察组治疗后7、14、28 d黄斑中心凹厚度较治疗前降低(P均<0.05)，但治疗后6个月黄斑中心凹厚度基本恢复至治疗前初始状态。对照组治疗后7、14、28 d黄斑中心凹厚度较治疗前降低(P均<0.05)，6个月时黄斑中心凹厚度无增加。治疗后7、14、28 d观察组黄斑中心凹厚度低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组不同时点黄斑中心凹厚度比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，△P<0.05。

2.3 两组不同时点BCVA变化 观察组治疗后3、7、14、28 d BCVA逐渐提高，治疗6个月视力又降至治疗前水平。对照组治疗后3、7、14、28 d BCVA逐渐提高，治疗后6个月视力仍高于治疗前水平。见表3。

表3 两组不同时点BCVA比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，△P<0.05。

3 讨论

糖尿病视网膜病变是全球三大致盲病种之一[8]，其中糖尿病性黄斑水肿是当前导致糖尿病患者视力损害的一种十分常见的原因。视网膜水肿时会产生视网膜间隙内液体积聚，积聚的液体通过对视网膜血管的压迫导致视网膜血供减少，从而加重其缺血。而视网膜间隙内液体积聚产生的原因一方面可能是由于机体的血-视网膜屏障受损，液体由于血管渗透增加而穿过屏障进入到视网膜间隙中；另一方面可能是由于视网膜内部液体的清除机制受损，导致不能及时将渗透出的液体清除而打破了液体进入、清除的动态平衡，最终促使了水肿的形成[9]。由于黄斑区与机体的视功能关系十分密切，水肿发生后液体的积聚会对该部位的神经元产生压迫，进而导致神经变性、坏死，出现视力下降、视功能受损。因此糖尿病性黄斑水肿若未接受及时有效的治疗，极易导致视力严重损伤，甚至致盲，使糖尿病患者生存质量受到影响。研究报道，糖尿病视网膜病变患者玻璃体腔内的VEGF表达明显高于正常人群[10]。VEGF作为促进血管内皮生长的因子，可促进内皮细胞的增生，同时促进血管渗漏，在糖尿病性黄斑水肿患者的血-视网膜屏障破坏以及发病过程中发挥重要作用[11]。

康柏西普是一种真核表达的重组融合蛋白，主要作用靶点为 VEGF-A所有亚型、VEGF-B和胎盘生长因子，通过阻断VEGF家族受体信号通路进而发挥其抑制内皮细胞增殖、血管新生和渗漏的作用[12]。有文献报道，康柏西普注射与手术联合应用时可通过抑制VEGF及其受体的信号传导途径，从而抑制新生血管的生成及渗漏，有效减少视网膜病变患者术中出血情况，降低手术难度，明显缩短手术耗时，并减轻术后视网膜水肿情况，有效减少牵拉性视网膜脱离的发生风险[13]。本研究显示，对糖尿病视网膜病变所致的黄斑水肿患者观察组采用康柏西普注射后1 d血清VEGF水平在即出现明显降低，注射后7、14 d仍低于治疗前基线水平，28 d时又恢复至基线水平；说明康柏西普注射治疗可使患者血清VEGF水平降低，但是用药间隔应当不超过28 d。而对照组治疗前后血清VEGF水平无变化。对不同时间点黄斑形态、中心凹厚度研究显示，两组治疗后黄斑水肿明显改善，黄斑形态逐渐恢复正常，28 d时水肿基本消失，且观察组黄斑水肿消失情况优于对照组；两组治疗后7、14、28 d黄斑中心凹厚度较治疗前降低，且观察组黄斑中心凹厚度低于对照组。但观察组6个月后出现黄斑水肿复发、黄斑中心凹厚度增加情况。同时，观察组BCVA也随着黄斑形态、中心凹厚度的变化发生了相应改变，即治疗后3、7、14、28 d BCVA逐渐提高，治疗后6个月视力又降至治疗前水平。说明康柏西普一次性治疗短期内能明显消除糖尿病视网膜病变所致的黄斑水肿、改善黄斑状态，但疗效难以持久。因此，康柏西普治疗糖尿病视网膜病变所致的黄斑水肿的用药剂量、用药间隔及治疗周期等问题仍有待探讨。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.37.019

R587.2

B

1002-266X(2017)37-0057-03

河北省科技厅基金资助项目(152777102D)。

王莉菲(E-mail:wlfhb@126.com)

2017-07-04)