养阴消瘿方联合西药治疗Graves病的临床疗效分析

刘祥秀，孔德明，代 芳，陈 希

(贵阳中医学院第一附属医院内分泌科，贵阳 550001)

养阴消瘿方联合西药治疗Graves病的临床疗效分析

刘祥秀，孔德明，代 芳，陈 希

(贵阳中医学院第一附属医院内分泌科，贵阳 550001)

Graves病；养阴消瘿方；甲状腺功能；细胞因子类

毒性弥漫性甲状腺肿又称Graves病，是一种与自身免疫功能紊乱密切相关的自身免疫性疾病。研究表明，Graves病的发生、发展可能与辅助性T淋巴细胞(Th)1、Th2及Th细胞亚群所介导的免疫功能紊乱和炎性损伤密切相关[1-2]。本研究观察了养阴消瘿方联合西药治疗Graves病的临床疗效，并初步探讨了其作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年1月至2014年12月于本院内分泌门诊初次就诊的Graves病患者50例，所有患者均符合第7版《内科学》中关于Graves病的诊断标准：(1)存在甲状腺功能亢进的临床症状和体征；(2)经触诊和B型超声检查证实存在弥漫性甲状腺肿大；(3)血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)>5.4 pmol/L、血清游离甲状腺素(FT4)>25 pmol/L，促甲状腺激素(TSH)<0.3 mU/L，TSH受体抗体(TRAb)呈阳性。所有患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书，且均为初次就诊，入院前未做抗甲状腺治疗。同时，排除甲状腺功能亢进危象及甲状腺功能亢进内科治疗禁忌证患者，合并糖尿病、严重肝肾功能不全及其他系统严重的原发性疾病患者。采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，各25例。观察组：男9例，女16例；年龄21～70岁，平均(43.8±16.7)岁；对照组：男10例，女15例；年龄20～69岁，平均(47.4±18.6)岁。另选取同期于本院行健康查体者25例作为健康对照组，男10例，女15例；年龄20～71岁，平均(44.5±17.1)岁。3组患者在性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批通过(批号：20120901)。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组患者给予西药基础治疗控制甲状腺功能，具体用药如下：甲巯咪唑30 mg，每天1次，口服；普萘洛尔片10 mg，每天3次；同时给予加强营养、补液等对症治疗。观察组在对照组治疗基础上给予本院协定处方养阴消瘿方辨证加味治疗，组方：党参15 g，黄芪30 g，生地30 g，酸枣仁15 g，玄参15 g，麦冬15 g，夏枯草12 g，香附10 g，白芍12 g，猫爪草12 g，生甘草6 g；上方煎取药液300 mL，分早晚2次服用。两组患者治疗周期均为2个月。

1.2.2观察指标 (1)观察并比较两组患者治疗前后FT3、FT4和TSH等甲状腺功能指标和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等甲状腺相关抗体水平；(2)分别于治疗前后抽取外周静脉血5 mL，分离出外周血单个核细胞(PBMC)，同时调整细胞浓度至2×106个/毫升，加入相应抗体后，采用流式细胞学检测Th1、Th2及Th17占CD4+细胞的百分比，比较治疗前后Th1、Th2及Th17细胞百分比；(3)分别于治疗前后抽取空腹肘静脉血4 mL，离心后分离血清，-80 ℃保存备用，采用酶联免疫吸附试验检测干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-4、IL-12、IL-5、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23水平，同时计算IFN-γ/IL-4和IL-12/IL-5比值，比较治疗前后各项细胞因子水平。

2 结 果

2.13组甲状腺功能指标及相关抗体水平比较 观察组与对照组治疗前FT3、FT4、TGAb及TPOAb水平均高于健康对照组，TSH水平均低于健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而观察组与对照组治疗前上述各项指标水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组与对照组FT3、FT4、TGAb及TPOAb水平均较治疗前降低，TSH水平较治疗前上升，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组治疗后各指标均优于对照组(P<0.05)，见表1。

2.23组Th1、Th2及Th17占CD4+细胞的百分比比较 观察组和对照组治疗前Th1、Th2及Th17占CD4+细胞的百分比均高于健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而观察组与对照组治疗前上述各项指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组与对照组Th1、Th2及Th17占CD4+细胞的百分比较治疗前均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组治疗后各细胞所占百分比均优于对照组(P<0.05)，见表2。

2.33组各项相关细胞因子水平及比值比较 观察组与对照组治疗前IFN-γ、IL-4、IL-12、IL-5水平及IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-5比值均高于健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而观察组与对照组治疗前上述各项指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组与对照组IFN-γ、IL-4、IL-12、IL-5水平及IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-5比值较治疗前均下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组治疗后各细胞因子水平及比值均优于对照组(P<0.05)，见表3。

2.43组IL-23/Th17轴相关因子水平比较 观察组与对照组治疗前IL-23/Th17轴相关因子水平除IL-22外与健康对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；而观察组与对照组治疗前IL-23/Th17轴相关因子水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组与对照组IL-17A、IL-17F、IL-23水平较治疗前均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组治疗后IL-17A、IL-17F、IL-23水平均低于对照组(P<0.05)；但治疗后观察组与治疗组IL-22水平与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表1 3组甲状腺功能及相关抗体水平比较

*：P<0.05，与健康对照组比较；#：P<0.05，与同组治疗前比较；△：P<0.05，与对照组比较

表2 3组Th1、Th2及Th17占CD4+细胞的百分比比较

*：P<0.05，与健康对照组比较；#：P<0.05，与同组治疗前比较；△：P<0.05，与对照组比较

表3 3组各项相关细胞因子水平及比值比较

*：P<0.05，与健康对照组比较；#：P<0.05，与同组治疗前比较；△：P<0.05，与对照组比较

表4 3组IL-23/Th17轴相关因子水平比较

*：P<0.05，与健康对照组比较；#：P<0.05，与同组治疗前比较；△：P<0.05，与对照组比

2.5IL-23/Th17轴相关因子与甲状腺功能指标的相关性 经Spearman相关分析显示，IL-17A、IL-17F和IL-23与FT3、FT4水平呈明显正相关(r=0.719、0.724、0.648,P<0.05;r=0.755、0.764、0.701,P<0.05)，与TSH水平呈明显负相关(r=-0.641、-0.659、-0.553,P<0.05)；IL-22与FT3、FT4、TSH水平呈明显正相关(r=0.013、0.025、0.066,P<0.05)。

3 讨 论

目前，Graves病的发病机制尚不明确。研究发现，其发生、发展与T淋巴细胞激活和异常细胞因子生成所介导的免疫应答密切相关[3-4]。Th分为Th1、Th2和Th17等，其中Th1主要分泌IL-12、IFN-γ等炎性细胞因子，参与抗体生成，激发并介导迟发型超敏反应，参与细胞免疫应答过程[5]；Th2主要分泌IL-5和IL-4等抗炎细胞因子[6]，可通过刺激B淋巴细胞增殖并产生IgG等免疫球蛋白抗体参与体液免疫应答过程。研究发现，以Th1/Th2为代表的细胞平衡可能在Graves病的发病中发挥重要作用，可在整体上评估机体免疫功能[7]。CD4+T淋巴细胞中Th17为近年来研究新发现的一类T淋巴细胞亚群，其在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Crohn′s病、银屑病等自身免疫性疾病中可能发挥重要作用[8-9]。研究表明，IL-23 p19是Th17信号通路的上游相关因子，抗IL-23 p19抗体可有效抑制Th17细胞的增殖并促进调节性T细胞的功能，从而减轻小鼠变应性鼻炎的临床症状及体征[10]。Graves病患者体内Th17细胞及IL-17水平明显升高[2]。Th17通过释放细胞因子IL-17、IL-17F和IL-22，吸引炎性趋化因子和致炎因子，聚集在正常细胞周围。而在IL-23/Th17轴中，IL-23通过与其受体复合物(IL-12B1和IL-23R)结合，促进Th17细胞的分化及相关细胞因子(IL-17A、 IL-17F、IL-22)的产生，而IL-17作为重要的炎性细胞因子，可诱导前炎性细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶的表达，与其他细胞因子协同增效，共同促进炎性细胞因子的趋化和聚集，导致组织损伤。本研究结果显示，观察组和对照组患者治疗前Th1、Th2及Th17占CD4+细胞的百分比均明显高于健康对照组，且T淋巴细胞所对应的相关细胞因子与健康对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，且IL-23/Th17轴相关因子的表达与Graves病患者的甲状腺功能指标具有相关性，说明Th1、Th2及Th17细胞及其分泌的相关细胞因子与Graves病的发病密切相关。

目前，西医对于Graves病尚无有效的根治手段，单纯的药物治疗虽取得一定的临床疗效，但常因存在白细胞减少、肝损伤等不良反应而被迫中断治疗[11]。因此，寻找Graves病的有效治疗方法具有重要的临床意义。传统中医学认为Graves病属“瘿病”范畴，由于患者素体阴气亏虚，情志内伤，可致肝脏气机失于疏泄，气机不畅，气郁津停聚为痰，痰气聚结于颈前发为瘿肿。若肝气郁结日久则化火，肝火煎津耗气，终至气阴两伤。因此，素体阴亏、肝火旺盛和气郁痰凝是该病的主要发病机制[12-13]，病久则致气阴两虚。养阴消瘿方是本院协定处方，在上述疾病发生机制的基础上拟定而成，该方中党参、黄芪补气，生地清热凉血、养阴生津，酸枣仁养肝宁心安神，玄参滋阴降火散结，麦冬养阴补心，夏枯草清肝火、散郁结，香附疏肝理气，在滋阴药材中补而不滞，白芍、甘草酸甘养阴柔肝，猫爪草功专软坚散结。全方共奏益气养阴散结之效。本研究结果显示，在西医常规治疗基础上给予养阴消瘿方治疗后，观察组的FT3、FT4水平较治疗前明显下降，TSH水平明显上升，TGAb及TPOAb水平亦明显下降，且其改善程度优于给予单纯西药治疗的观察组。说明在西医治疗基础上联合养阴消瘿方治疗Graves病可明显改善患者的甲状腺功能，临床效果显著，疗效优于单纯西药治疗。

同时，两组患者经治疗后IFN-γ、IL-4水平、IFN-γ/IL-4比值和IL-12、IL-5水平、IL-12/IL-5比值较治疗前均明显下降，且经治疗后患者的Th1及Th2细胞百分比均明显降低，而中药观察组改善程度优于对照组。提示养阴消瘿方联合西药可能通过调节IFN-γ/IL-4及IL-12/IL-5比值来调整Th1/Th2细胞平衡，从而发挥调节Graves病患者免疫失衡状态的作用。本研究结果还显示，两组患者治疗后IL-17A、IL-17F、IL-23水平较治疗前明显改善，且经治疗后患者Th17细胞百分比均明显降低，且观察组改善程度优于对照组。但治疗前后IL-22水平无明显变化。说明本院协定处方益阴抗甲方可能通过调节Th17分泌的IL-23/Th17轴相关炎性因子，抑制机体炎性反应，调节机体免疫功能从而发挥作用。

综上所述，本院协定处方养阴消瘿方联合西药治疗Graves病的临床疗效确切，可显著改善患者的甲状腺功能。

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ClinicalefficacyofYangyinXiaoyingdecoctioncombinedwithwesternmedicineinpatientswithGraves′disease*

LiuXiangxiu，KongDeming，DaiFang，ChenXi

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofGuiyangUniversityofChineseMedicine,Guiyang,Guizhou550001,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and its mechanism of Yangyin Xiaoying decoction combined with western medicine in the treatment of Graves′ Disease.MethodsA total of 50 patients suffered from Graves′ Disease in our hospital were selected from January 2012 to December 2014,and were randomly divided into observation group and control group using random number table method,25 cases in each group.Other 25 cases of healthy subjects were selected in the same period in our hospital as the healthy control group.The control group received the treatment of methimazole,propranolol and other western medicine.The observation group received Yangyin Xiaoying decoction combined with western medicine.After 2 months of treatment,the levels of free triiodothyronine (FT3),free thyroxine (FT4),thyroid stimulating hormone (TSH),thyroglobulin antibody (TGAb) and thyroid peroxidase (TPOAb),and the percentages of Th1,Th2,Th17 cells in CD4+cells and their corresponding cytokine levels were detected.ResultsAfter treatment,the levels of FT3,FT4,TGAb and TPOAb in the observation group and control group were significantly decreased,and levels of TSH were significantly increased in the two groups (P<0.05);percentages of Th1,Th2 and Th17 cells in the observation group and control group were significantly lower than those before treatment (P<0.05).After treatment,the interferon-γ (IFN-γ),interleukin (IL)-4 levels and IFN-γ/IL-4 ratio,IL-12,IL-5 levels and IL-12/IL-5 ratio in the observation group and control group were significantly lower than those before treatment (P<0.05).The IL-17A,IL-17F and IL-23 levels in the observation group and control group after treatment were significantly decreased,compared with those before treatment (P<0.05).The degree of improvement of above indexes in the observation group were better than those in the control group (P<0.05).ConclusionYangyin Xiaoying decoction combined with western medicine can significantly improve patients′ thyroid function,which suggests that it may have a role in the therapy in the treatment of Graves′ disease.

Graves disease；Yangyin Xiaoying decoction；thyroid function；cytokines

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.009

贵州省科学技术基金资助项目(黔科合J字[2010]2194)。

刘祥秀(1974-)，副主任医师，硕士，主要从事内分泌疾病的中西医临床诊治研究。

目的分析养阴消瘿方联合西药治疗Graves病患者的临床疗效及其作用机制。方法选择2012年1月至2014年12月于该院内分泌门诊初次就诊的Graves病患者50例，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各25例。另选取同期行健康查体者25例作为健康对照组。对照组给予甲巯咪唑、普萘洛尔等西药治疗，观察组在西药基础上给予养阴消瘿方治疗，均治疗2个月。观察3组治疗前后血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平，辅助性T淋巴细胞(Th)1、Th2、Th17占CD4+细胞的百分比及其相对应的细胞因子水平。结果观察组与对照组患者治疗后FT3、FT4、TGAb及TPOAb水平较治疗前均明显下降，TSH水平明显上升(P<0.05)，两组患者Th1、Th2及Th17细胞百分比均较治疗前明显降低(P<0.05)。观察组与对照组患者治疗后干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-4水平、IFN-γ/IL-4比值及IL-12、IL-5水平、IL-12/IL-5比值较治疗前均明显下降(P<0.05)。观察组与对照组患者治疗后IL-17A、IL-17F、IL-23水平较治疗前明显降低(P<0.05)。并且治疗后观察组上述各项指标均优于对照组(P<0.05)。结论养阴消瘿方联合西药治疗Graves病的临床疗效确切，可明显改善患者的甲状腺功能。

R581.1

A

1671-8348(2017)29-4060-03

2017-03-26

2017-06-24)