5-氨基酮戊酸光动力联合贞芪扶正颗粒治疗尖锐湿疣临床疗效观察

林树洪，桑军军，陈向齐，陈胜平，吴洁，翁巧玲

（解放军福州总医院·福建医科大学福总临床医学院，福州350025）

·研究报告·

5-氨基酮戊酸光动力联合贞芪扶正颗粒治疗尖锐湿疣临床疗效观察

林树洪，桑军军，陈向齐，陈胜平，吴洁，翁巧玲

（解放军福州总医院·福建医科大学福总临床医学院，福州350025）

目的探讨5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）结合贞芪扶正颗粒治疗尖锐湿疣（Condyloma acuminatum，CA）的临床疗效和安全性。方法对比ALA-PDT治疗组、ALA-PDT联合匹多莫德治疗组、ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒治疗组的临床疗效，中医证候疗效及不良反应。结果ALAPDT联合贞芪扶正颗粒治疗组及ALA-PDT联合匹多莫德治疗组临床有效率均高于ALA-PDT治疗组；ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒（显效率86.2%）在改善中医证候疗效优于其它2组；3组患者用药后无明显不良反应。结论贞芪扶正颗粒治疗CA疗效确切，尤其针对正虚邪恋型疗效更好，耐受性好，安全性良好。

尖锐湿疣；光动力治疗；贞芪扶正颗粒；匹多莫德

1.1.2 病例排除标准①并发别的STD者或有外生殖器其他病变者；②哺乳期妇女、孕妇；③感染度重或内脏系统性疾病患者；④患者免疫功能低下或持久使用皮质类固醇激素及免疫抑制剂者；⑤组织病理学表现为重度非典型增生、宫颈癌或宫颈上皮不典型增生Ⅲ度（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）以上；⑥疣体发生于肉眼直接不可见部位者（如阴道内、尿道内）；⑦不愿参与，不肯接受研究方法者；⑧治疗期间使用其他外用药及发生不良反应终止治疗者。

1.1.3 入选病例和分组经南京军区福州总医院医学伦理委员会审核通过后，经由前瞻式随机对照法，全部病例均来自南京军区福州总医院皮肤科、泌尿外科、妇科、中医男科及福建医科大学附属协和医院皮肤科诊治的尖锐湿疣（CA）患者，依据CA临床诊断标准及排除标准，调查CA患者180例，均在患者自愿的基础上采取随机分组，详细分组方法如下：运用SAS统计软件，按随机比例（1∶1∶1）产生随机数字分组表，将产生的随机序号装入相同密封信封中，入组患者按入组先后顺序抽取信封，随机分配到氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）组、ALAPDT联合匹多莫德组、ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒组。选取CA患者共入组180例，每组各60例。

1.1.4 复发标准3个月内原皮损处、他处出现新皮损（需排除再次感染因素），且醋白试验或HPVPCR阳性视为复发。

1.1.5 中医分型标准根据文献资料结合CA患者的全身及局部症状，四诊合参，以及参考范瑞强《中西医结合治疗皮肤病性病》分为湿热蕴结型和正虚邪恋型：Ⅰ型湿热蕴结型：病程较短（<3个月），病变发于二阴，疣体较大，呈现乳头状、菜花状或鸡冠状隆起，外表潮红，糜烂，渗液，恶臭，触之易出血，或有瘙痒灼痛，男子多见包皮太长，女子多有白带增多，伴随心烦，口苦，小便溲黄，大便干结或粘滞不畅，舌质红，苔黄腻，脉滑数；Ⅱ型正虚邪恋型：病程较长（≥3个月），病情屡治屡发，久治不愈，疣体较小，多呈现疣状、颗粒状，表面灰白或污灰，痒痛不著，女子白带多而清稀，常伴神疲乏力，面色萎黄，纳呆，便澹，舌体胖淡，脉象沉细。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法治疗前均行微波治疗，充分暴露病灶；ALA治疗使用10%ALA封包3 h，光照为，输出波长（635±10）nm。光斑直径根据皮损大小调节，照射时长为20 min，使照射总能量达80 J/cm2。①ALA-PDT组：微波治疗后行第1次ALA-PDT治疗，每间隔7～10 d分别行第2次、第3次ALA-PDT治疗，后随访3个月；②ALA-PDT联合匹多莫德组：微波治疗后行第1次ALA-PDT治疗，每间隔7～10 d分别行第2次、第3次ALA-PDT治疗，同时口服匹多莫德0.4 g，2次/d，至3个月随访结束；③ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒组：微波治疗后行第1次ALA-PDT治疗，每间隔7～10 d分别行第2次、第3次ALA-PDT治疗，同时冲服贞芪扶正颗粒5 g/次，2次/d，至3个月随访结束。

1.2.2 观察指标与时间患者皮损及自觉症状：记录皮损生长部位、形状、数量、大小和症状，如瘙痒、灼热、短时疼痛、红肿、溃疡糜烂、全身不适、异物感适等；中医症状：疲倦乏力、气短懒言、食少纳呆、口干舌燥、五心烦热、口苦、大便不实、尿少色黄等；耐受性及不良反应：ALA-PDT治疗期间的红肿、糜烂、疼痛等不良反应；ALA-PDT治疗后第15天、第1个月、第2个月、第3个月各复诊1次，观察疣体是否复发、复发疣体形态、醋白试验检查，并记录复发数量；治疗前、治疗后第1个月、第3个月复查抽血查血常规、肝肾功能等的变化情况；治疗前取疣体内基底部组织、血液、分泌物查HPV-DNA水平，疗后第3个月复查HPV-DNA水平（若无疣体生长者取原皮损基底处组织、血液检查）。

1.2.3 总疗效评价标准观察期3个月内原发皮损区域及周边无新疣体出现，醋酸白试验。无疣体出现，醋酸白试验阴性为治愈；无疣体出现，醋酸白试验阳性为好转；有新发疣体为无效。中医症候疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》（试行2002版）的辨证标准评分：疗效指数=（疗前积分-疗后积分）/疗前积分×100%，n＞90%为痊愈，90%＞n≥66.67%为显效；66.67%＞n≥33.3%为好转；n＜33.3%为无效。

1.2.4 不良反应评估观察ALA-PDT治疗所造成的局部刺激症状、服用中药可能出现的不适反应及服药后患者血常规，肝功5项，肾功3项的变化：安全，无任何不良反应为1级；相对安全，如有不良反应，不必处理，可接着医治为2级；存在安全性问题，中等程度的不良反应，经由处置后可接着医治为3级；由于不良反应中断医治为4级。

1.3 统计学方法使用SPSS15.0软件进行统计学分析。计量资料均以x±s表示。性别、CA患者中医证型一般分布规律采用卡方检验。年龄、病程、治疗前积分、治疗前HPV-DNA水平、贞芪扶正颗粒对尖锐湿疣患者HPV-DNA水平采用单因素方差分析。组间疗效、复发率均采用Kruskal-Wallis H非参数秩和检验。组内治疗比较，采用Mann-Whitney U检验。以上均采用双侧检验统计，当P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况实际完成患者172例，男107例，女65例。其中ALA-PDT组2例治疗后失访、ALAPDT联合匹多莫德组3例未遵医嘱忘记用药、1例治疗后失访，ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒2例未遵医嘱忘记用药，未予录用。3组性别经卡方检验，P＞0.05；年龄、病程、治疗前积分、治疗前HPV-DNA滴度经Kruskal-Wallis H分析，P＞0.05，说明3组一般情况差异无统计学意义。见表1。

2.2 临床有效率对比见表2。

2.3 中医证候疗效对比见表3。

2.4 HPV-DNA水平对比各自治疗前后及各组间差异无统计学意义。见表4。

2.5 复发情况分析见表5。

表1 各组CA患者一般情况

表1 各组CA患者一般情况

注：性别采用卡方检验，χ2=1.805，P=0.406；年龄不符合正态分布，采用Kruskal-Wallis H检验（非参数检验），χ2=3.204，P=0.202；病程不符合正态分布，采用Kruskal-Wallis H检验（非参数检验），χ2=2.017，P=0.365；治疗前积分不符合正态分布，采用Kruskal-Wallis H检验（非参数检验），χ2=0.389，P=0.823。

组别年龄病程（月）治疗前中医证候积分治疗后中医证候积分ALA-PDT组34.50±15.233.74±3.2613.76±4.506.74±1.16 ALA-PDT联合匹多莫德组33.11±13.633.50±3.6414.06±3.962.51±1.48 ALA-PDT联合芪扶正颗粒组36.43±12.814.55±4.1114.17±4.152.58±1.41 n男/女5837/21 5631/25 5839/19

表2 各组CA患者临床疗效比较例（%）

表3 各组CA患者中医证候疗效比较例（%）

表4 各组CA患者治疗前后HPV-DNA水平比较

表4 各组CA患者治疗前后HPV-DNA水平比较

注a：治疗前积分符合正态分布且方差齐性，采用单因素方差分析，F=0.755，P=0.471；b：治疗后积分符合正态分布且方差齐性，ALA-PDT＋贞芪扶正颗粒组与ALA-PDT组间比较，F=0.138，P=0.711。

治疗后水平（IU/mL）ALA-PDT组58 15 739.24±6 445.85 2 560.31±378.99 ALA-PDT联合匹多莫德组56 16 963.70±5 926.38 2 546.32±430.15 ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒组58 17 035.28±6 692.30 2 589.01±449.57组别n治疗前水平（IU/mL）

2.6 安全性及不良反应评价治疗3个月后仅有1例出现白细胞轻度降低，其余患者血常规、肝功能、肾功能均未见异常。治疗过程中发现ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒组患者行光动力过程中有5患者有出现疼痛、肿胀等不良反应。2例女性患者诉治疗后出现白带增多，有异味。上述症状均未行特殊处理在2周内自行缓解。

表5 各组CA患者痊愈例数、复发例数、复发率比较例

3 讨论

CA为人乳头瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）感染导致。HPV能导致人类皮肤和黏膜疣状增生乃至恶变[2-3]，鉴于亚临床感染和潜伏感染的存在，难以治愈[4]。在祖国医学中，CA归于“疣”的领域。CA病因大都因为机体气血不畅、交媾不洁或感受秽浊毒邪，湿热毒邪入里，郁积在足厥阴、少阳二经，流注下阴部，外搏于肌表致病，然久蕴而生内火，辗转难除，反之伤正；或源于素体正气亏损，腠理疏漏，毒邪易趁虚而入致病，临床主要表现为虚实夹杂证[5]。

在治疗上，普遍采用联合医治的办法，主要为三联疗法，首先采用微波、激光等传统的手术方法去除肉眼显著可视的疣体，第二阶段运用光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）尽最大可能完全的根除病变局部的潜伏感染和亚临床感染，第三阶段通过药物调控免疫机制，提升机体免疫力和抗病毒、抗肿瘤的能力，从而能有效的医治CA并防止其再发。主要药物有咪喹莫特[6]、绿茶多酚[7]、免疫抗原治疗[8]、匹多莫德[9]、阿维A[10]。本次研究主要在光动力治疗的基础上加用匹多莫德作为对照组并做临床观察，有利于发现中成药制剂——贞芪扶正颗粒与目前广泛使用的现代合成药物的优点和不足之处。ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒组临床有效率86.2%，ALA-PDT组有效率70.9%，提示ALA-PDT联合贞芪扶正颗粒在治疗CA疗效上优于单纯ALA-PDT。就3组总体复发率而言，发现复发率较其他参考文献高，主要考虑①与ALA凝胶浓度相关，国内大多数学者采用浓度为20%，ALA价格昂贵，出于一定经济考虑该研究所用浓度为10%；②配置ALA粉末所用的介质材料不一，导致皮肤对药物吸收不一；③配药工艺及敷药时间长短不同可能也影响其效果。

目前推荐将CA分为湿热蕴结型与正虚邪恋型。治疗上则以清热解毒、利湿化浊、益气扶正等为其主要治法。贞芪扶正颗粒主要组成包括黄芪和女贞子。方中黄芪性甘、温，归肺、脾、肝、肾经，有补气升阳、益卫固表、利水退肿、托毒排脓、生肌之功能；女贞子性甘、苦、凉，归肝、肾经，具有补益肝肾，明目，清虚热之功效。两药合用性味相调，共奏益气、扶正、祛邪之功效。贞芪扶正颗粒主要作用是提高患者免疫力，从而间接地降低复发率，其主要成分无明显清热祛湿解毒作用，对于湿热蕴结型未能很好的做到辨证论治，不能从疾病的病因病机出发，有效的对症治疗。而正虚邪恋型主要表现为正虚，贞芪扶正颗粒正好匹配其证型特点，从根本上治疗疾病，故往往疗效会更佳。

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Effect of 5-Aminolevulinic Acid Photodynamic Combine with Zhenqi Fuzheng Particles in Treating Condyloma Acuminatum

Lin Shuhong,Sang Junjun,Chen Xiangqi,Chen Shengping,Wu Jie,Weng Qiaoling
Fuzhou General Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou 350025,China

ObjectiveIn order to observe the efficacy and safety of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy（ALAPDT）combine with Zhenqi Fuzheng particle in treating patients with condyloma acuminatum（CA）.MethodsThe patients were divided into ALA-PDT group,ALA-PDT combined with pidotimod group and ALA-PDT combined with Zhenqi Fuzheng particle group.The clinical efficacy,traditional Chinese medicine（TCM）symptom efficacy index and the adverse reaction were observed,recorded and compared.ResultsThe clinical effects of ALA-PDT combined with pidotimod group and ALAPDT combined with Zhenqi Fuzheng particle group were more effective than ALA-PDT group with significant difference.No significant difference clinical effects were found between the ALA-PDT combined with pidotimod group and ALA-PDT combined with Zhenqi Fuzheng group（P>0.05）.Improvement of clinical TCM symptoms in ALA-PDT combined with Zhenqi Fuzheng particles group was bettter than that in the other two groups.No abnormal in liver and kidney function,and no significant side effects were found in all patients enrolled in study.ConclusionZhenqi Fuzheng particle treatment of CA is effective.In the treatment of CA of syndrome of lingering pathogen due to deficient vital Qi,the effect is even better,with higher tolerance and better safety than other types.

Condyloma acuminatum;Photodynamic therapy;Zhenqi Fuzheng particles;Pidotimod

R752.5+3

A

1672－0709（2017）04-0311－04

1 资料与方法

1.1 病例资料

1.1.1 病例入选标准①入选病例需符合《皮肤性病学》（第8版）及2014年中华医学会性病学组专家共识《尖锐湿疣治疗指南》[1]；②单个皮损直径≤2.0 cm；③自愿于我院诊治和随诊的病患；④患者赞成加入随访，并能在本临床试验中密切合作者。

原南京军区面上项目课题（15MS134）

陈向齐，E-mail：cxqi3158@163.com

2016-12-14）