成人OSAHS患者认知功能障碍影响因素及海马区磁共振波谱成像临床价值研究

黄志强， 尤 红， 谢宇平， 王小博， 王龙海

成人OSAHS患者认知功能障碍影响因素及海马区磁共振波谱成像临床价值研究

黄志强1,5， 尤 红2， 谢宇平3， 王小博4， 王龙海5

目的研究成人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)患者认知功能障碍及影响因素，分析海马区磁共振波谱成像对OSAHS患者认知功能障碍的临床价值。方法纳入71例成年人，根据多导睡眠监测结果分为OSAHS组和非OSAHS组，比较两组基线资料、多导睡眠监测值、蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment，MoCA)值、海马区磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)值；对OSAHS组进行二元Logistic回归分析及MoCA总分与海马区MRS线性回归分析。结果OSAHS组血红蛋白比非OSAHS组高(P<0.05)；OSAHS组在视空间与执行、延迟记忆、注意力、MoCA总分均低于非OSAHS组(P<0.05)；OSAHS组在呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)、最长暂停时间、平均暂停时间均高于非OSAHS组，而最低血氧饱和度(SaO2)、平均血氧饱和度(SaO2)均低于非OSAHS组(P<0.05)；最低SaO2可能是认知功能障碍的独立保护因素(P<0.05)；OSAHS组海马区MRS中N-乙酰天门冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)、胆碱/肌酸(Cho/Cr)、N-乙酰天门冬氨酸/胆碱(NAA/Cho)均下降(P<0.05)；MoCA总分和NAA/Cr呈正相关(调整R2=0.63，P<0.05)。结论OSAHS认知功能障碍主要在视空间与执行、延迟记忆、注意力等方面；最低SaO2可能是认知功能障碍的独立保护因素；OSAHS组NAA/Cr降低、Cho/Cr、NAA/Cho降低且NAA/Cr值随着MoCA总分降低而降低，说明MRS对客观评估OSAHS患者认知障碍及海马代谢变化方面具有重要的临床价值。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征； 认知功能障碍； 海马； 磁共振波谱成像

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)指各种原因导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和(或)低通气，引起低氧血症、高碳酸血症、睡眠中断，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征[1]。OSAHS患者可能出现注意力不集中和记忆力下降等认知功能障碍，但其影响因素至今未明确[2]。磁共振波谱(MRS)是利用磁共振技术和化学移位作用对体内的组织化学成为进行分析的一种无创检查，以波谱的形式表示，可提供病变组织的代谢功能及生化方面的信息。最常采用的是质子MRS(1H-MRS)，其中N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)研究得最多[3]。

海马作为记忆储存最重要的中枢同时对间歇性缺氧极为敏感[4]，通过OSAHS患者海马区波谱成像分析，对评估OSAHS患者的认知功能具有重要的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2017年5月间在甘肃省睡眠医学中心就诊的40岁～60岁患者71名，根据多导睡眠监测结果分为OSAHS组44名和非OSAHS组27名。OSAHS组男24例、女20例；年龄40～59岁，平均(48.46±9.09)；身体质量指数(BMI)(26.52±3.58)；非OSAHS组男18例、女9例；年龄40～60岁，平均(49.46±8.09)；身体质量指数(BMI)(25.78±3.34)，两组在年龄、性别、身体质量指数(BMI)等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者签署知情同意书，并取得医院伦理委员会讨论同意。

1.2 纳入标准 年龄40岁～60岁，采用飞利浦9600型12导睡眠多导监测仪,对其进行睡眠监测，记录血压、呼吸、心率、心电、呼吸暂停和低通气时间和次数、血氧饱和度、脑电图、眼动电图等参数，剔除不符合诊断标准和双侧颞窗超声波通透不良者。

1.3 诊断标准 需符合“睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)”[5]，即通过多导睡眠监测发现患者在夜间7 h睡眠中呼吸暂停及低通气反复发作的次数在30次以上，或呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)大于或等于5次/h，且呼吸事件以阻塞性为主。

1.4 排除标准 (1)所有患者均要严格仔细问诊和查体，并经相关检查排除严重心肝脾肾等重大器质性疾病；(2)既往存在慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等慢性缺氧性呼吸道疾病；(3)既往有脑血管病和脑萎缩病史；(5)既往有高血压、糖尿病未治疗者；(4)长期或近3 d服用镇静催眠药,既往存在癫痫、脑炎、颅内手术者；(5)其他因自身疾病而无法完成研究或拒绝参加此研究者。

1.5 研究方法

1.5.1 多导睡眠监测仪(PSG)检查 监测前48 h需禁止饮用咖啡、酒类、茶类等影响睡眠饮品，监测时间按患者平时睡眠习惯调整，总监测时间不少于7 h。

1.5.2 认知功能评估及标准 由取得资质的专业人员进行蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive function assessment，MoCA)测定，分别记录两

组MoCA分值及包括视空间执行等7个认知域分值， 若教育年限≤12 y，总分加1分。认知障碍标准：MoCA ≥26 分为认知功能正常，MoCA<26分为认知障碍[6]。

1.5.3 双侧海马磁共振波谱成像 磁共振设备采用Siemens Spectra 3.0T磁共振仪。海马区磁共振波谱成像定位相采用化学位移成像，体素先后放置于左右海马处：TR1700 ms，NEX3，TE135 ms，FOV160 mm，Vocel Size10 mm×10 mm×15 mm，层厚15 mm。图像处理以磁共振系统自带波谱处理软件自动计算N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)曲线下面积及双侧NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho平均比值[7]。

2 结 果

2.1 两组多导睡眠监测值比较 OSAHS组AHI、最长暂停时间、平均暂停时间高于MoCA非OSAHS组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而最低血氧饱和度(SaO2)、平均血氧饱和度(SaO2)低于非OSAHS组，差异具有统计学意义(P<0.05)。OSAHS组和非OSAHS组睡眠效率比较差异无统计学意义P>0.05)(见表1)。

2.2 两组MoCA量表比较 OSAHS组在视空间与执行、延迟记忆、注意力、总分低于非OSAHS组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而在命名、语言、抽象、定向力比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

2.3 OSAHS患者认知功能障碍二元Logistic回归分析 将是否有认知功能障碍作为因变量，将性别、AHI、最长暂停时间、平均暂停时间、最低血氧饱和度、平均血氧饱和度作为自变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示：最低SaO2可能是认知功能障碍的独立保护因素(P<0.05)，最低SaO2越低，认知功能障碍风险可能越大(见表3)。

2.4 两组患者海马MRS结果比较 OSAHS组海马区MRS 中NAA/Cr，Cho/Cr、NAA/Cho均下降，和非OSAHS组比较差异具有统计学意义(P<0.05)(见表4、图1)。

2.5 MoCA总分与海马MRS线性回归分析 以MoCA总分为因变量，NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho为自变量，做线性回归分析，调整R2为0.63，结果显示MoCA总分和NAA/Cr存在线性回归关系，结果具有统计学意义(P<0.05)，可以认为NAA/Cr值随着MoCA总分降低而降低(见表5)。

表1 OSAHS组和非OSAHS组多导睡眠监测值比较

与非OSAHS组比较*P<0.05

表2 认知正常和认知功能障碍两组MoCA量表比较分)

与非OSAHS组比较*P<0.05

表3 Logistic 回归分析

表4 两组患者海马MRS结果比较

与非OSAHS组比较*P<0.05

表5 MoCA评分与海马MRS线性回归分析

*P<0.05

图1 A、B分别为非OSAHS和OSAHS海马区MRS图；与A图比较，B图NAA峰降低、Cho峰降低、NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低

3 讨 论

OSAHS是临床上最常见的睡眠障碍性疾病，但其知晓率和诊断率仍较低，同时因上气道塌陷，易造成呼吸暂停、低通气、血氧饱和度降低、频繁微觉醒[8]。研究表明OSAHS患者存在认知功能障碍，主要是注意力和延迟记忆力，执行功能可能受损，如设定目标、解决问题、制定计划及实施等[9,10]。

注意力一般分为连续性、选择性和分散性注意力。有研究表明，OSAHS患者3种注意力均受损[11]。Twigg等人研究发现，和正常对照组比较，OSAHS患者语言记忆受损明显，而视觉记忆无明显差异[10]。Bawden等人研究发现OSAHS患者视空间和执行功能受损明显，并推测可能是认知功能障碍最严重的领域[12]，但Salorio等人研究却发现OSAHS患者中只有部分存在视空间和执行功能受损，而不是全部[13]。本研究通过MoCA量表发现OSAHS患者在持续性注意力、延迟记忆、视空间和执行功能方面受损明显。

一项荟萃研究分析了OSAHS认知功能障碍危险因素，包括年龄、肥胖、间歇性缺氧、昼夜节律中断、睡眠碎片、白天嗜睡、心脑血管疾病如高血压和脑卒中、载体蛋白E4基因(APOE4)等[14]。本研究通过二元Logistic回归分析推测最低SaO2可能是认知功能障碍的独立保护因素，最低SaO2越低，认知功能障碍风险可能越大，与国内外相关研究基本一致[2,15]。OSAHS引起认知功能障碍分子机制仍不清楚，大部分研究主要对大鼠进行慢性间歇性缺氧的动物试验。李立群等人研究发现，慢性间歇性缺氧对大鼠大脑结构产生影响，可能通过促进促凋亡因子caspase-8阳性表达，引起神经细胞凋亡，从而导致大鼠认知功能降低，具体表现为额叶皮质神经元密度降低，与对照组比较，试验组神经细胞凋亡数量更多，且随着缺氧时间延长，神经细胞凋亡数量越多[16]。王玲等人从线粒体自噬角度研究发现早期间歇性低氧诱导大鼠海马CA1区锥体细胞线粒体自噬和自噬相关蛋白即Beclin-1和LC3蛋白的表达，从而推测线粒体自噬可能对大鼠认知功能产生功能障碍[17]。陈燕等人也发现间歇缺氧会引起大鼠前额叶皮质和海马神经元坏死，经免疫组化分析，前额叶皮质和海马组织中乙酰胆碱转移酶明显减少，而乙酰胆碱转移酶的生理作用是将乙酰辅酶A转移到胆碱上，从而促进神经递质乙酰胆碱的形成，它的减少，将减慢或阻止神经元之间信息的传递[18]。Dandar B等人在缺氧型先天性心脏病患者中发现，血清中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平与血氧饱和度呈正相关，而体内外研究显示IGF-1具有神经保护作用，从而推测IGF-1的减少对认知功能可能产生影响[4]。

目前MRS应用的判断标准不是根据各波峰的绝对值，而是相对值。因脑组织代谢异常通常早于结构的变化，所以MRS会较常规MRI能更早地反映脑组织病变，对我们早期发现脑组织代谢变化和认知损害的客观依据具有主要的临床价值。既往研究已证实NAA水平的下降反映了神经元细胞的减少或功能异常；Cho水平升高反映了神经细胞膜修复和胶质细胞增生，降低反映了神经元细胞的减少；Lac水平升高提示大脑急性缺血和缺氧引起无氧代谢过程增加；Cr在脑组织代谢物中最稳定，故常作为其他代谢物水平的基准值[3]。本研究测定部位为海马，原因是动物试验发现海马对间歇缺氧最敏感，是研究OSAHS早期发现脑组织代谢变化的最佳部位[19,20]。但目前对于OSAHS患者海马脑组织代谢情况研究结论不一致。如Algin等人研究发现OSAHS患者海马与正常对照组比较，NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低[21]，而O’donoghue等人研究却发现NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho升高[22]。本研究发现OSAHS认知功能障碍患者海马区MRS与对照组比较，NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低。结论不一致原因可能与严重程度不同有关。通过线性回归分析发现MoCA总分和NAA/Cr存在线性回归关系，可以认为认知功能障碍越严重，NAA/Cr值下降越明显，国外也有相似的研究结果[21,23]。

本研究存在的局限：研究样本偏少；蒙特利尔认知评估量表虽然由取得资质的专业人员进行测定，仍存在主观因素影响评分；海马特殊的解剖位置和周围存在流动的脑脊液可能对测量结果产生影响。

综上所述，OSAHS认知功能障碍主要在视空间与执行、延迟记忆、注意力等方面而最低SaO2可能是认知功能障碍的独立保护因素；OSAHS组NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低且NAA/Cr值随着MoCA总分降低而降低，说明MRS对客观评估OSAHS患者认知障碍及代谢变化方面具有重要的临床价值。

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Influenceofcognitivedysfunctioninadultpatientswithobstructivesleepapnea-hypopneasyndromeandclinicalvaluestudyofmagneticresonancespectroscopyofhippocampusregion

HUANGZhiqiang,YOUHong,XIEYuping,etal.

(DepartmentofClinicalMedicalCollege,GansuUniversityofChineseMedicine,Lanzhou730000,China)

ObjectiveTo explore the characteristics and influence factors of cognitive dysfunction in adult patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS),and analyze the value of magnetic resonance spectrum of hippocampal region on cognitive dysfunction.MethodsBasing on result of multi guide sleep monitoring,71 adults were divided into OSAHS group and no-OSAHS group.Baseline data for both groups,multi guide sleep monitoring value,Montreal cognitive assessment (MoCA) scale and magnetic resonance spectrum (MRS) of hippocampal region were compared.Binary Logistic regression analysis was performed for cognitive dysfunction group and relationship between MoCA total score and MRS of hippocampal with linear regression was analyzed.ResultsCompared with the non-OSAHS group,hemoglobin value were higher(P<0.05).The OSAHS group had lower scores than,the cognitive normal group in visual space and execution delayed memory,attention and MoCA value.Cognitive dysfunction in apnea-hypopnea hypoventilation index(AHI),the longest pause time,average pause time were higher than cognitive normal group,while the minimum blood oxygen saturation (SaO2) was lower than cognitive normal group(P<0.05).Minimum SaO2may be independent protective factors for cognitive dysfunction.The N-acetylasparagine/Creatine(NAA/Cr),Choline/Creatine(Cho/Cr),N-acetylasparagine/Choline(NAA/Cho) went down in MRS of hippocampus region of cognitive dysfunction group (P<0.05).The total score of MoCA was positively correlated with the NAA/Cr (adjusted R2=0.63,P<0.05).ConclusionThe cognitive dysfunction of OSAHS mainly included visual space,execution and delayed memory and attention,minimum SaO2may be independent protective factors for cognitive dysfunction,NAA/Cr value was decreased with MoCA total score.It was shown that MRS may have important clinical value in evaluating the cognitive impairment and metabolic changes of hippocampus in OSAHS patients.

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; Cognitive dysfunction; Hippocampus; Magnetic resonance spectrum

R742

A

1003-2754(2017)10-0876-04

2017-08-16；

2017-10-03

国家自然科学基金(No.81560228)

(1.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃 兰州 730000 ；2.甘肃省人民医院中法神经康复科，甘肃 兰州 730000；3.甘肃省人民医院睡眠医学中心，甘肃 兰州 730000；4.甘肃省人民医院放射科，甘肃 兰州 730000；5.达州市中西医结合医院神经内科，四川 达州 635000)

谢宇平，E-mail：xyp5894@163.com