维持性血液透析合并难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者腹主动脉钙化相关因素分析

张 蕊 张念荣 席秋萍 张学滨 张 凌 李荣山

维持性血液透析合并难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者腹主动脉钙化相关因素分析

张 蕊1张念荣2席秋萍2张学滨3张 凌2李荣山4

目的：探讨维持性血液透析(MHD)合并难治性继发性甲状旁腺功能亢进(rSHPT)患者腹主动脉钙化(AAC)的相关因素。 方法：选取2014年5月至2016年1月间于中日友好医院就诊拟行甲状旁腺切除术的rSHPT患者，记录患者一般情况，血清全段甲状旁腺激素(iPTH)、血清钙(Ca)、血清磷(P)及骨转化标志物等实验室指标，测量骨密度(BMD)，根据AAC评分分为无钙化、轻度钙化、中重度钙化三组，比较三组之间的差异。 结果：82例rSHPT患者纳入研究，年龄50.99±12.98岁，透析龄88.42±50.15月，男性40例占48.8%。AAC发生率为63.4%，其中腰椎L1～L4对应的四段血管壁均受累20例(24.4%)。男性AAC积分更高(P=0.016)。与无钙化组相比，发生钙化的两组年龄更大(P<0.001)，透析龄更长(P<0.05)；轻度及中重度钙化组的I型胶原羧基端肽(CTX)明显低于无钙化组(P<0.05)。多重线性回归分析发现：AAC与年龄(r=0.042，P<0.001)、血清磷(r=0.438，P=0.045)呈正相关，与CTX(r=-0.100，P=0.035)呈负相关。 结论：MHD合并rSHPT患者AAC发生率高，高龄、男性、高血磷及CTX低是血管钙化的易感因素。

维持性血液透析 难治性继发性甲状旁腺功能亢进 腹主动脉钙化 Ⅰ型胶原羧基端肽

难治性甲状旁腺功能亢进(rSHPT)是指甲状旁腺腺体明显增大、功能亢进，且对活性维生素D药物治疗抵抗，多数需要甲状旁腺切除术治疗[1]，是维持性血液透析(MHD)患者的常见并发症之一。MHD患者容易发生心血管钙化，导致心血管事件和全因死亡率增高[2-3]。近年来随着慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)概念的提出，越来越多的研究证实骨代谢异常与血管钙化之间存在着紧密的联系，已发现骨代谢异常可能促使血管平滑肌向骨样或软骨样细胞转化[4]。

2009年，全球肾脏病预后改善组织(KDIGO)临床实践指南推荐腹部侧位X线平片检测CKD腹主动脉钙化作为全身血管钙化的评估工具[5]。Kauppila等[6]推荐通过半定量积分法评价腹主动脉钙化，该法具有简单、可重复、价廉等特点。本文拟通过侧位腹平片评估rSHPT患者腹主动脉钙化(AAC)评分，并分析AAC与血清骨转化标志物、骨密度(BMD)等的相关性。

对象及方法

研究对象收集2014年5月至2016年1月间中日友好医院肾性骨病门诊就诊的来自外院要求甲状旁腺切除术的rSHPT患者，均符合以下标准：(1) MHD>3个月；(2)对活性维生素D治疗抵抗，透析前严重高血钙或高血磷者，且全段甲状旁腺激素(iPTH)>800 pg/ml；(3)伴或不伴瘙痒/骨痛/骨骼畸形/身高缩短/陈旧骨折者；(4)超声显示至少一个甲状旁腺腺体增大，最大径>1 cm。排除标准：(1)非血液透析或腹膜透析者；(2)原发性甲状旁腺功能亢进者；(3)肾移植后甲状旁腺亢进者；(4)曾经接受西那卡塞药物治疗>3个月者。记录患者的年龄、性别、透析龄等情况，以及糖尿病、高血压、心血管疾病(包括冠心病、脑卒中、外周血管疾病)等并发症。所有研究对象签署知情同意书，并通过中日友好医院医学伦理委员会审查。

实验室检查患者透析前空腹抽血，采用Beckman Coulter AU5800仪检测血清钙、血清磷、血脂、碱性磷酸酶(ALP)的检测。iPTH使用贝克曼DxC800化学发光法检测，酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)使用PHIDA 5b试剂盒ELISA法检测，I型胶原羧基端肽(CTX)使用PHIDA β-胶原降解产物检测试剂盒ELISA法检测、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)采用艾狄斯TM骨碱性磷酸酶试剂盒ELISA法检测，I型胶原氨基末端肽(PINP)使用罗氏公司PINP试剂盒电化学发光法检测。

AAC评分及严重程度分组采用站立位腹部侧位X线平片评估AAC。AAC评分指第一腰椎(L1)到第四腰椎(L4)椎体相对应的腹主动脉前、后壁线状或点状高密度钙化影，采用Kauppila半定量的评估标准由两位有经验的放射科及肾内科医生进行盲评，取均值。Kauppila指数(AAC评分，为0～24分)由腹主动脉各段前后壁钙化评分相加得到的，该评分方法将腹主动脉分为四段：L1～L4，每段动脉前壁或后壁评分为0～3分(无钙化为0分；不均匀点状钙化为1分；局部线性钙化为2分；连续线性钙化大于该段腰椎范围2/3者为3分)(图1)。对Lee等[7]研究的AAC评分分段方法进行改良，将患者分为无钙化(AAC评分=0)、轻度钙化(AAC评分1～5)和中重度钙化(AAC评分≥6)三组。

图1 腰椎X线侧位平片评分示例AAC：腹主动脉钙化

BMD测定及分组采用双能X线吸收法(DXA)检测患者BMD，根据WHO推荐[8]进行骨质疏松的诊断，以总髋部T值将研究对象分为骨量正常(T≥-1.00)、骨量减少(-2.50

结 果

一般情况82例外院MHD的rSHPT患者纳入本研究，平均年龄50.99±12.98岁，平均透析龄88.42±50.15月，其中男40例(48.8%)。合并心血管疾病22例(26.8%)。慢性肾衰竭的原发病包括慢性肾小球肾炎16例(19.5%)、高血压5例(6.1%)、糖尿病5例(6.1%)、其他28例(34.1%)，病因不明确28例(34.1%)。所有患者均每周血液透析3次，都不同程度应用过碳酸钙和骨化三醇/阿法骨化醇治疗，因出现高血钙/高血磷，伴/不伴瘙痒或骨痛等症状，药物治疗无效而来要求手术治疗。

AAC程度及分布情况82例患者中30例(36.6%)患者腹主动脉无钙化，52例(63.4%)患者腹主动脉均有不同程度的钙化。在L1～L4四个腰椎节段中受累的严重程度各不相同，各节段AAC评分平均值分别为：L1=2.0，L2=1.9，L3=3.0，L4=3.8，其中L3段评分明显高于L1(P<0.05)，L4段评分均高于其他三段(P<0.05)。20例(24.4%)患者L1～L4均有受累，累及3段、2段、1段者分别为11例(13.4%)、6例(7.3%)、15例(18.3%)。

不同AAC严重程度的组间比较三组间性别、吸烟比例、合并高血压、糖尿病比例及骨密度T值未发现明显差异(表1)。与无钙化组相比，其他两组患者年龄更大(P均<0.001),CTX水平更低(P<0.05)，透析龄更长(P<0.05)，血清ALP随动脉钙化加重呈现下降趋势，中重度钙化组ALP水平均低于其他两组(P均<0.05)，且中重度钙化组患者心管疾病发病率高于无钙化组(P<0.05)。

表1 AAC不同程度组临床、生化指标、骨转化标志物和BMD的比较

hs-CRP：高敏C反应蛋白；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇固醇；ALP：碱性磷酸酶；iPTH：全段甲状旁腺激素；TRACP酒石酸酸性磷酸酶；CTX：Ⅰ型胶原羧基端肽；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；PINP：Ⅰ型胶原氨基末端肽；与无钙化组比较：*P<0.05，**P<0.001；#：与轻度钙化组比较，P<0.05

AAC相关因素分析单因素相关性分析显示(图2)，AAC与年龄(r=0.454,P<0.001)、透析龄(r=0.234,P=0.034)呈正相关，与CTX(r=-0.258,P=0.019)、TRACP(r=-0.247,P=0.025)和BMD(r=-0.460，P<0.001)呈负相关。

图2 难治性甲状旁腺功能亢进患者腹主动脉钙化的单因素相关分析

多重线性回归分析提示，年龄、性别、血清磷和CTX是血管钙化的独立危险因素。AAC与年龄(r=0.042，P<0.001)、血清磷(r=0.438，P=0.045)呈正相关，与CTX(r=-0.100，P=0.035)呈负相关，男性发生钙化风险更高(男性为0，女性为1，r=-0.512，P=0.016)(表2)。调整其他因素后，透析龄、TRACP和BMD与AAC无明显相关性。

表2多重线性回归结果显示rSHPT患者与AAC评分相关的因素

变量回归系数(β)tP95%CI年龄0 0425 129<0 001(0 025，0 058)性别-0 512-2 4600 016(-0 927，-0 097)血清磷0 4382 0390 045(0 010，0 867)CTX-0 100-2 1450 035(-0 192，-0 007)

rSHTP：难治性甲状旁腺功能亢进；AAC：腹主动脉钙化；CTX：Ⅰ型胶原羟基端肽

讨 论

rSHPT是甲状旁腺功能亢进发展的最严重阶段，常伴有瘙痒/骨痛/骨骼畸形等临床症状，高血磷和(或)高血钙明显，甲状旁腺腺体病理性弥漫增生、结节增生或腺瘤样改变，应用活性维生素D往往疗效不佳，iPTH通常高于800 pg/ml，全身骨骼骨量丢失，也是心血管钙化的高发人群[1,9]。已有大量临床研究证实，这部分患者严重的矿物质代谢异常情况与骨折、心血管疾病等临床事件之间关系密切[10]。

心血管疾病(CVD)是MHD患者的主要死亡原因， 而80%的动脉病变和90%的冠心病都与血管钙化有关。血管钙化的原因除了传统因素(如年龄、吸烟、高血压、糖尿病等)，也有尿毒症相关因素，如甲状旁腺素，维生素D和钙磷代谢紊乱，微炎症等。定期评估透析患者血管钙化程度可以预测心血管事件及死亡风险。1997年kauppila等[6]对AAC进行量化，并证实了AAC预测心血管事件发生率、死亡率的作用。Verbeke等[11]对1 076例透析患者进行了2年的随访，发现AAC评分能够独立预测透析患者心血管事件的死亡率。我们的研究对象来自甲状旁腺切除术前的一组rSHPT患者，年龄较轻(50.99±12.98岁)，透析龄较长(88.42±50.15月)，糖尿病比例较低(6.1%)，但AAC发生率为63.4%，且钙化程度较为严重，24.4%的患者钙化累及四段腰椎(L1～L4)对应的血管。我们发现这些rSHPT患者的血清磷、骨转化标志物CTX可能与AAC严重程度存在相关性，骨密度中的骨量降低也与血管钙化相关。

已有大量研究证实高血磷与血管钙化的关系，Finch等[12]在尿毒症大鼠发现限制高磷食物后可延缓血管钙化的进展速度、降低心血管事件的发生。我们前期研究在177例MHD患者也观察到高钙、高磷是患者心血管钙化发展的重要因素[13]。本研究中，随着血清磷的增高，MHD患者AAC也越严重，因而积极控制MHD患者的高血磷对CVD事件应该有一定保护作用。但是关于血清磷水平与MHD患者死亡率的关系，高血磷、低血磷水平均有报道称与透析患者死亡率相关，而Li等[14]在8 530例透析患者的长期随访中并未观察到基线血清磷水平与患者的死亡率之间存在明显的相关性，较低水平的iPTH(尤其是iPTH<75 pg/ml)时更显示出是患者全因死亡率的重要危险因素。因而关于限制透析患者磷的摄入，能否达到减少心血管事件的发生率以及全因死亡率，仍需更进一步的研究证实。

rSHPT是CKD甲状旁腺功能亢进的严重阶段，通常骨骼受损和骨量丢失明显，与轻度SHPT相比，在血管钙化方面应该更加严重。我们前期单中心研究中[13]，在年龄和透析龄与本组患者类似的情况下，AAC发生率(58.2%)似乎低于这组rSHPT患者，提示rSHPT血管钙化倾向更严重。

本研究检测了血清骨转化标志物，其中CTX是反映骨吸收的指标，代表着破骨细胞的功能，2014年Cejka等[15]在66例透析患者中进行了骨代谢与冠状动脉钙化(CAC)关系的研究，发现CTX与CAC之间存在负相关性，在CAC评分>100的患者中CTX较低，这可能提示低骨转运与CAC之间存在相关性，并提示在血管钙化与骨转运之间存在病理生理联系。本研究也仅发现CTX与AAC之间存在相关性，未观察到其他骨转化标志物与血管钙化的关联，其可能机制尚需进一步临床和基础研究探明。

BMD与血管钙化、动脉粥样硬化之间存在密切相关[16]，无论普通人群还是肾功能受损者，BMD减低均是血管钙化的危险因素之一，并且能够预测CKD及普通老年人的心血管事件及死亡风险[17]。透析患者骨组织学均有不同程度的异常[18]。高转运骨病或低转运骨病患者的骨密度可以是减低、正常或升高[19]。因此，肾性骨病的组织学类型可能是BMD的决定因素[20]。有研究中发现CKD患者的血管钙化和骨骼疾病有着密切的关系，骨质疏松、高转运骨病和低转运骨病患者血管钙化都更严重[21]。本研究发现总髋部BMD与AAC存在负相关，即骨质疏松越严重，血管钙化越严重。但经多重线性回归分析，调整年龄等因素后，BMD与AAC未显示出显著相关。另一研究也发现调整混杂因素后，总髋部BMD与动脉瓣环钙化无显著相关[22]。但在腰椎BMD与CAC的研究中发现，二者具有独立相关性[23]。这些差异可能与研究人群、样本大小、BMD测定部位或动脉钙化部位不同有关，所以可能需要限定目标人群、更大样本、统一测量方法才能进一步证实揭示两者的关系。

本研究存在以下不足：(1)样本量较小且为横断面、单中心研究，所有患者来自外院，其透析方式，药物治疗方式不统一，存在一定的人群偏倚；(2)将同龄人骨转化标志物正常值应用于透析患者，其预测价值尚未明了；(3)未经骨活检证实这组患者是否高转运骨病。

总之，本研究发现rSHPT患者AAC发生率高，其高危因素不仅包括年龄、透析龄、男性、高血磷等，还可能与CTX、TRACP等骨转化标志物存在相关性，并且血管钙化严重程度随年龄增大和BMD的降低而加重。

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Abdominalaorticcalcificationinmaintenancehemodialysispatientswithrefractorysecondaryhyperparathyroidism

ZHANGRui1，ZHANGNianrong2,XIQiuping2，ZHANGXuebin3，ZHANGLing2，LiRongshan4

1ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China2DepartmentofNephrology,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China3DepartmentofUltrasonography,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China4DepartmentofNephrology,ShanxiProvincialPeople’sHospitalAffiliatedtoShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030012,China

ZhangLing(E-mail：zhangling5@medmail.com.cn)；LiRongshan(E-mail：rongshanli@126.com)

Objective：To investigate correlation factors of abdominal aortic calcification (AAC) in maintenance hemodialysis (MHD) patients with refractory secondary hyperparathyroidism(rSHPT).MethodologyFrom May 2014 to January 2016, rSHPT patients without parathyroidectomy, in China-Japan Friendship Hospital were enrolled. The demographic data and biochemical data were collected, including intact parathyroid hormone (iPTH), calcium (Ca), phosphorus (P),Bone mineral density (BMD) were measured using dual X-ray absorptiometry (DXA)，AAC was evaluated using lateral X-ray plain films of abdomen. AAC severity was classified as absent (AAC=0), mild (1≤AAC score≤5), and moderate to severe (AAC score>6).ResultsEighty-two rSHPT patients were included, 63.4% of them had AAC. Compared with absent calcification group, patients in the other two groups were elder (P<0.001), the dialysis time was longer (P<0.05), and C-telopeptide of type I collagen(CTX) level in the absent calcification group was higher than the other groups (P<0.05). AAC was more severe in males (P<0.05). Multiple linear regression analysis shows that AAC was positively correlated with age (r=0.042，P<0.001) and serum phosphorus (r=0.438，P=0.045), and negatively with CTX (r=-0.100，P=0.035).Conclusion63.4% of MHD patients with rSHPT presented with AAC, and AAC may correlate with age, male, serum phosphorus and CTX.

maintenance hemodialysis refractory secondary hyperparathyroidism abdominal aortic calcification C-telopeptide of type I collagen

2017-09-10

(本文编辑 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.007

首都临床特色应用研究与成果推广(Z151100004015112)

1山西医科大学(太原，030001)；2中日友好医院肾内科；3中日友好医院放射科；4山西省人民医院肾内科

张 凌(E-mail: zhangling5@medmail.com.cn);李荣山(E-mail: rongshanli@126.com)