2017 KDIGO临床实践指南更新：慢性肾脏病矿物质与骨异常诊断、评估、预防和治疗

侯金花 蒋 琦 刘志红

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2017 KDIGO临床实践指南更新：慢性肾脏病矿物质与骨异常诊断、评估、预防和治疗

侯金花 蒋 琦 刘志红

慢性肾脏病矿物质与骨异常 诊断 治疗

2009年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布了慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)诊断、评估、预防和治疗临床实践指南。在随后的几年里，多项随机对照临床试验(RCT)和前瞻性队列研究不断提供新的证据，2013年在西班牙马德里召开了主题为“CKD-MBD：回到未来”研讨会，对2009 年版CKD-MBD指南中存在的相关问题和临床证据进行系统梳理。专家组认为2009版大部分推荐仍适用。基于新的循证学证据，专家组确定指南未来可能的修订范围。指南更新草案于2016年8月正式公开向社会征求意见，同时由南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心联合KDIGO在中国南京举办了“KDIGO临床实践研讨会”，第一次公开地对草案进行讨论。CKD-MBD指南更新版于2017年正式在KDIGO官网[1]和Kidney International杂志[2]上发布。

与2009年指南一样，2017年更新版指南的制订，基于严格的证据审查和评估，根据临床试验结果进行系统综述，采用GRADE评分系统评判每条推荐的证据级别，并在适当的情况下工作组依据一般性意见制订“证据未分级”的建议。尽管在某些CKD-MBD研究领域尚缺乏高质量证据，工作组仍致力于制订出对肾脏病学界具有高价值的指导性综合性指南，帮助医师更好地管理和治疗成人及儿童慢性肾脏病、维持透析或肾移植患者，并为未来的研究提供方向。本文翻译了2017年更新版指南的执行概要，及其与2009年指南的比较和更新理由，以供参考。

章节1、2为引言和方法学，与2009指南相同，故2017指南从第3节开始。框中标注内容为更新部分。2017 KDIGO CKD-MBD新版指南与2009指南比较见表1。

3.1 CKD-MBD的诊断：生化指标异常

3.1.1 成人患者，推荐从CKD G3a期开始监测血清钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和碱性磷酸酶活性(1C)。儿童患者，建议从CKD G2期开始监测以上指标(2D)。

3.1.2 CKD G3a-G5D期患者，应根据生化指标异常及其严重程度与CKD 进展速度来决定监测血清钙、磷及PTH 水平的合理频率(证据未分级)。

合理的监测间隔包括：

·CKD G3a-G3b期：每6～12个月检查血清钙、磷水平；根据PTH基线水平和CKD进展情况决定PTH的监测间隔时间。

·CKDG4期：每3～6个月检查血清钙、磷水平；每6～12个月检查PTH水平。

·CKDG5期，包括G5D期：每1～3个月检查血清钙、磷水平；每3～6个月检查PTH水平。

·CKDG4-G5D期：每12个月检查碱性磷酸酶活性，如PTH水平升高，可检测频率可增加(见3.2)。

对于接受针对CKD-MBD治疗或已经出现血清生化指标异常的CKD患者，可合理地增加检测频率，从而监测病情变化趋势、疗效及药物毒副作用(证据未分级)。

3.1.3 CKD G3a-G5D期患者，建议检测25(OH)D (骨化二醇)的水平，并根据基线水平和治疗干预措施决定监测频率(2C)。建议采用针对普通人群的方法纠正维生素D缺乏和不足(2C)。

3.1.4 CKD G3a-G5D期患者，推荐根据生化指标的变化趋势综合考虑CKD-MBD相关评估结果而非单次实验室检测值来制订治疗决策(1C)。

3.1.5 CKD G3a-G5D期患者，建议同时分别对血清钙、磷测定结果进行分析、评估，以指导临床实践，不建议使用钙-磷乘积(Ca×P)(2D)。

3.1.6 在CKD G3a-G5D期患者的实验室检查报告中，推荐临床实验室向临床医师提供关于实际使用的检测方法信息，并注明操作规范、样本来源(血浆或血清)及样本处理细节等方面的任何变更，以便临床医师对生化检查结果做出合理的解读(1B)。

3.2 CKD-MBD：骨病的诊断

3.2.1 有CKD-MBD证据或骨质疏松危险因素的CKD G3a-G5D期患者，若骨密度检查结果影响治疗决定，建议行骨密度检查评估骨折风险(2B)。

3.2.2 CKD G3a-G5D期患者，若为了判断肾性骨营养不良类型以调整治疗则需行骨活检(未分级)。

3.2.3 CKD G3a-G5D期患者，建议使用血清PTH 和骨特异性碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，因为上述指标的显著升高或降低可预测潜在的骨转化类型(2B)。

3.2.4 CKD G3a-G5D期患者，不建议常规检测骨源性胶原代谢转换标记物，包括胶原合成标记物[如I型前胶原的C-末端前导肽 (procollagen type I C-terminal propeptide)]和胶原降解标记物[如I型胶原交联端肽(type I collagen cross-linked telopeptide)、Ⅰ型胶原羧基末端交联肽 (cross-laps)、吡啶诺林 (pyridinoline) 或脱氧吡啶诺林 (deoxypyridinoline)](2C)。

3.2.5 CKD G2-G5D期婴儿患者，推荐每季度测定身长。CKD G2-G5D期儿童患者，应每年评估身高(1B)。

3.3 CKD-MBD：血管钙化的诊断

3.3.1 CKD G3a-G5D期患者，建议使用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，二者可合理地替代以CT为基础的影像学检查(2C)。

3.3.2 CKD G3a-G5D期患者伴血管或瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别(2A)。可据此指导CKD-MBD的管理(证据未分级)。

4.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持正常血钙为目标

4.1.1 CKD G3a-G5D期患者，CKD-MBD的治疗应基于全面系列地对钙、磷及PTH水平的评估(未分级)。

4.1.2 CKD G3a-G5D期患者，建议将升高的血磷降至正常范围内(2C)。

4.1.3 成人CKD G3a-G5D期患者，建议避免高钙血症(2C)。儿童CKD G3a-G5D期患者，建议将血钙维持在相应年龄的正常范围内(2C)。

4.1.4 CKD G5D期患者，建议使用钙浓度为1.25～1.50 mmol/L(2.5～3.0 mEq/L)的透析液(2C)。

4.1.5 在CKD G3a-G5D期患者中，降磷治疗应针对血磷进行性升高或持续升高的患者(证据未分级)。

4.1.6 对于接受降磷治疗的CKD G3a-G5D期成人患者，建议限制含钙磷结合剂用量(2B)。对于CKD G3a-G5D期儿童患者，应依据血钙水平合理选择降磷治疗药(证据未分级)。

4.1.7 推荐CKD G3a-G5D期患者避免长期使用含铝的磷结合剂，CKD G5D期患者避免使用混有铝剂的透析液，以免发生铝中毒(1C)。

4.1.8 CKD G3a-G5D期患者伴高磷血症时，建议限制饮食中磷摄入量或与其他方法联合治疗(2D)。在制定饮食方案时应考虑磷的来源(如：动物，蔬菜，添加剂等)(证据未分级)。

4.1.9 CKD G5D期患者，持续性高磷血症时，建议增加透析对磷的清除(2C)。

4.2 CKD-MBD中PTH水平异常的治疗

4.2.1 非透析CKD G3a-G5期患者的最佳PTH水平目前尚不清楚。全段PTH水平进行性升高或持续高于正常上限的患者，建议评估是否存在以下可干预因素：高磷血症、低钙血症、高磷摄入、维生素D缺乏(2C)。

4.2.2 非透析成人CKD G3a-G5期患者，不建议常规使用骨化三醇和维生素D类似物(2C)。合并严重、进行性甲状旁腺功能亢进的CKD G4-G5期患者，可使用骨化三醇和维生素D类似物(证据未分级)。

儿童患者可考虑使用骨化三醇和维生素D类似物，以维持患儿血清钙在相应年龄的正常范围内(证据未分级)。

4.2.3 CKD G5D期患者，建议将iPTH 水平维持在正常值上限的2～9 倍(2C)。

当PTH水平向高或向低变化时，都建议启动或调整治疗，以防止PTH水平超出或低于这一范围(2C)。

4.2.4 需降PTH治疗的CKD G5D期患者，建议使用拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物，或拟钙剂和骨化三醇或维生素D类似物联合治疗(2B)。

4.2.5 严重甲状旁腺功能亢进(HPT)的CKD G3a-G5D期患者，如果临床或药物治疗失败，建议进行甲状旁腺切除术(2B)。

4.3使用双膦酸盐、其他治疗骨质疏松药物及生长激素治疗骨病

4.3.1 CKD G1-G2期患者，如果出现骨质疏松和/或骨折危险(依据世界卫生组织标准)，推荐按照普通人群的治疗方案进行管理(1A)。

4.3.2 CKD G3a-G3b期患者，如果PTH水平在正常范围内且出现骨质疏松和/或骨折危险(依据世界卫生组织标准)，建议按照普通人群的治疗方案进行管理(2B)。

4.3.3 CKD G3a-G5D期伴CKD-MBD生化指标异常和低骨密度和/或脆性骨折的患者，建议根据生化指标异常的程度、可逆性以及CKD进展情况来选择治疗方案，并应考虑行骨活检(2D)。

4.3.4 CKD G2-G5D期伴身高发育缺陷的儿童及未成年患者，如需增加身高，推荐评估营养不良状况和CKD-MBD生化异常指标后使用重组人生长激素治疗(1A)。

5 肾移植相关性骨病的评估和治疗

5.1 肾移植术后初期，推荐至少每周测定血清钙、磷水平，直至两者达到稳定(1B)。

5.2 肾移植初期之后，血清钙、磷及PTH水平的监测频率取决于其异常程度以及CKD进展速度(证据未分级)。

合理的检测间隔包括：

·CKDG1T-G3bT期：每6～12个月检查血清钙、磷水平；在第一次检测PTH之后根据PTH基线水平和CKD进展情况决定PTH的检查间隔。

·CKDG4T期：每3～6个月检查血钙、磷水平；每6～12个月检查PTH水平。

·CKDG5T期：每1～3个月检查血钙、磷水平；每3～6个月检查PTH水平。

·CKDG3a-G5T期：每12个月检查碱性磷酸酶活性，如存在PTH水平升高，则检测频率可增加(见3.2)。

对于接受针对CKD-MBD治疗或已经出现生化指标异常的患者，可以合理地增加检测频率，以监测疗效和副作用(证据未分级)。这些患者异常生化指标的处理，可依据CKD G3a-G5期患者的处理方案进行(见4.1 和4.2)(证据未分级)。

5.3 CKD G1T-G5T期患者，建议测定25(OH)D(骨化二醇)的水平，并根据基线值和治疗措施决定监测频率(2C)。

5.4 CKD G1T-G5T期患者出现维生素D缺乏和不足时，建议采用普通人群中推荐的治疗方案加以纠正(2C)。

5.5 伴骨质疏松危险因素的G1T-G5T患者，若骨密度检查结果影响治疗决定，建议行骨密度检查以评估骨折风险(2C)。

5.6 肾移植后12个月内估算肾小球滤过率超过30 ml/(min·1.73m2)且骨密度减低的患者，建议使用维生素D、骨化三醇/阿法骨化醇，和/或抗骨吸收药物治疗(2D)。

·建议根据是否存在CKD-MBD选择治疗，可通过钙、磷、PTH、碱性磷酸酶和25(OH)D水平的异常来判断(2C)。

·可考虑行骨活检来以指导治疗(证据未分级)。

目前尚无足够的证据指导行肾移植术12个月后的治疗。

5.7 已知骨密度减低的CKD G4-G5T期患者，建议治疗方案与CKD G4-G5期未透析的患者相同，详见4.1 和4.2(2C)。

表1 2017 KDIGO CKD-MBD新版指南与2009指南比较[2]

2017新版指南推荐2009指南推荐更新理由4 2 4 需降PTH治疗的CKDG5D期患者，建议使用拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物，或拟钙剂和骨化三醇或维生素D类似物联合治疗(2B)。4 2 4 PTH升高或正在上升的CKDG5D期患者，建议使用骨化三醇或维生素D类似物或拟钙剂，或拟钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物，以降低PTH(2B)。· PTH升高的起始治疗药物选择取决于血钙、磷水平，以及CKD⁃MBD的其他表现(证据未分级)。· 调整含钙或不含钙的磷结合剂的剂量，以保证在控制PTH的同时不引起钙磷水平紊乱(证据未分级)。· 高钙血症者，推荐减少或停用骨化三醇或其他维生素D类似物(1B)。· 高磷血症者，建议减少或停用骨化三醇或其他维生素D类似物(2D)。· 低钙血症者，建议根据严重程度、伴随用药、临床症状和体征，减少或停用拟钙剂(2D)。· 全段PTH水平降低至正常上限2倍以下者，建议减少或停用骨化三醇、维生素D类似物、和/或拟钙剂(2C)。该推荐最初并未被2013年KDIGO会议所接受。但基于一系列EVOLVE研究的二次和事后分析结果，工作组决定重新评价4 2 4。尽管EVOLVE研究未达到主要观察终点，但基于预先指定的分析结果，工作组中的多数成员并不否认拟钙剂对CKDG5D期患者的潜在获益。因此，专家组推荐拟钙剂、骨化三醇、或维生素D类似物均可作为CKDG5D期患者的一线用药，在降PTH上无前后顺序。4 3 3 CKDG3a⁃G5D期伴CKD⁃MBD生化指标异常和低骨密度和(或)脆性骨折的患者，建议根据生化指标异常的程度、可逆性以及CKD进展情况来选择治疗方案，并应考虑行骨活检(2D)。4 3 3 CKDG3a⁃G3b期伴CKD⁃MBD生化指标异常和低骨密度和(或)脆性骨折的患者，建议根据生化指标异常的程度、可逆性以及CKD进展情况来选择治疗方案，并应考虑行骨活检(2D)。4 3 4 CKDG4⁃G5D期伴CKD⁃MBD生化指标异常和低骨密度和(或)脆性骨折的患者，建议在抗骨吸收药物治疗前行骨活检(2C)。2017指南中3 2 2提出了在抗骨吸收和其它骨质疏松治疗前的骨活检适应征。因此，删除了2009指南中的4 3 4，将4 3 3中的CKDG3a⁃G3b期扩展到CKDG3a⁃G5D期。5 5 伴骨质疏松危险因素的G1T⁃G5T患者，若骨密度检查结果影响治疗决定，建议行骨密度检查以评估骨折风险(2C)。5 5 估计肾小球滤过率超过30ml/(min·1 73m2)的患者，若肾移植术后使用糖皮质激素或存在普通人群标准的骨质疏松风险因素，建议在肾移植后前3个月进行骨密度检测(2D)。5 7 CKDG4T⁃G5T期患者，不建议常规行骨密度检测，因这类患者骨密度检测并不能像普通人群一样预测骨折风险，也不能预测肾移植骨病的类型(2B)。2009指南的5 5和5 7合并成2017指南的5 5。5 6 肾移植后12个月内估算肾小球滤过率超过30ml/(min·1 73m2)且骨密度减低的患者，建议使用维生素D、骨化三醇/阿法骨化醇，和/或抗骨吸收药物治疗(2D)。· 建议治疗选择应考虑是否存在CKD⁃MBD，可通过钙、磷、PTH、碱性磷酸酶和25(OH)D水平的异常来判断(2C)。· 可考虑行骨活检来以指导治疗(证据未分级)。目前尚无足够的证据来指导肾移植术后12个月后的治疗。5 6 肾移植后12个月内估计肾小球滤过率超过30ml/(min·1 73m2)且骨密度减低的患者，建议使用维生素D、骨化三醇/阿法骨化醇，或双磷酸盐治疗(2D)。· 建议治疗选择应考虑是否存在CKD⁃MBD，可通过钙、磷、PTH、碱性磷酸酶和25(OH)D水平的异常来判断(2C)。· 可考虑行骨活检以指导治疗，尤其在使用双磷酸盐治疗之前，因为这一治疗中无动力性骨病的发生率较高(证据未分级)。尚无足够的证据来指导肾移植术后12个月后的治疗。为了与新指南中骨活检推荐保持一致(即2017指南中的3 2 2)，修订了本条中的第二小点。

CKD：慢性肾脏病；CKD-MBD：慢性肾脏病-矿物质与骨异常；DXA：双能X线吸收测量法；PTH：甲状旁腺素；RCT：随机对照试验；25(OH)D： 25-羟基维生素D;与2009指南相比，2017指南部分条目重新编号。2009指南中4.1.6 变更为2017指南中4.1.7；2009指南中4.1.8变更为2017指南中4.1.9；2009指南中4.3.5变更为2017指南中4.3.4；2009指南中5.8变更为2017指南中5.7

1 KDIGO website：http://kdigo.org/guidelines/ckd-mbd/

2 Ketteler M,Block GA,Evenepoel P,et al.Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update:what’s changed and why it matters.Kidney Int,2017,92(1):26-36.

2017-07-24

(本文编辑 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.015

南京总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)