5-氟尿嘧啶聚乳酸缓释片的制备及其质量控制研究

崔丽珺,黄 洁,李兴华,康前雁

(1西安交通大学第一附属医院眼科,西安 710061;2西安市食品药品检验所;3西安交通大学第二附属医院药剂科;*通讯作者,E-mail:cuilijun@mail.xjtu.edu.cn)

5-氟尿嘧啶聚乳酸缓释片的制备及其质量控制研究

崔丽珺1*,黄 洁2,李兴华3,康前雁1

(1西安交通大学第一附属医院眼科,西安 710061;2西安市食品药品检验所;3西安交通大学第二附属医院药剂科;*通讯作者,E-mail:cuilijun@mail.xjtu.edu.cn)

目的 制备不同分子量和含药量的5-氟尿嘧啶-聚乳酸缓释片(5-Fu-PLA-DS),并对其进行质量控制研究。 方法 以分子量为3 000,6 000,10 000,15 000,20 000的聚乳酸,制备含药量分别为1.5,2.5,3.0 mg,直径3.0 mm、厚1.0 mm的15种圆形5-Fu-PLA-DS。观察缓释片的表面形态,测定载药率、包封率,并进行稳定性试验。 结果 制得的5-FU-PLA-DS为白色的圆片,质地均匀,表面光滑。PLA分子量越高,缓释片硬度越大,表面越光滑致密;含药量高的缓释片,表面可见颗粒状的微球痕迹。随着5-FU投药量的增加,载药率也逐步增大,3.0 mg含量组的平均载药率达到49.83%。15种5-FU-PLA-DS的平均包封率为(84.14±1.91)%。稳定性试验显示,随时间延长,缓释片载药量稍有降低,空气中比密封保存的载药量损失略多,表面出现微小裂纹。 结论 本法制作工艺简单,方法稳定,缓释片载药量和包封率均达到要求,所用定量检测方法准确可靠,可用于 5-FU-PLA-DS的质量控制。

氟尿嘧啶; 聚乳酸; 缓释; 质量控制

滤过性手术(glaucoma filtration surgery, GFS)是治疗青光眼最常用的术式之一,但术后 2年内的失败率仍达15%-25%,主要原因是成纤维细胞的增殖,细胞外间质中的胶原和葡糖氨聚糖大量合成,导致滤过道瘢痕化[1，2]。5-fluorouracil (5-FU)是临床上公认的、能有效抑制青光眼滤过泡纤维化的抗代谢药物[3-5],但是由于频繁结膜下注射,且单次注射造成结膜下药物浓度过高,易引起角膜、结膜毒性反应,引起滤过过畅。以可生物降解的生物材料为载体,包载抗代谢药物、抑制纤维血管增生关键因子或抗体的缓/控释制剂,是目前青光眼抗瘢痕治疗研究的新趋势[6,7]。就5-FU这一经典的抗代谢药物来说,微球制剂的发展已经比较成熟,能够做到粒径均匀、缓释效果明显,但是总的载药量较少,释药时间短[8-10]。而报道的结膜下植入型片剂、膜剂,含药量虽然很高,但由于是采用单纯物理混合或压制而成,释药速度过快,释放时间亦短,且释放速度快造成局部药物浓度过高,并发症的发生率有所上升[11]。本研究以5-FU和不同分子量聚乳酸(polylactic acid,PLA)为原料,探讨制备5-FU长效缓释制剂的方法,并对其进行质量控制。

1 材料及仪器

TU-1901型紫外-可见分光光度计(北京普析通用仪器有限公司);YKH-3型液体快速混合器(北京鸿泰顺达科技有限公司);JK-DO-9240型干燥箱(上海精学科学仪器有限公司);DT5-4C型离心机(北京时代北利离心机有限公司);200目药筛(上海楚柏实验室设备有限公司);外消旋聚乳酸(PDLLA,山东省医疗器械研究所),特性见表1;span-80(分析纯,上海纪宁生物科技有限公司);5-氟尿嘧啶对照品(中国食品药品检定研究院,批号08052897);5-氟尿嘧啶原料(上海瀚思化工有限公司,批号:A106011217,纯度:99%);二氯甲烷(分析纯,天津基准化学试剂有限公司);石油醚(分析纯,天津市大茂化学试剂厂);盐酸(分析纯,西安市化学试剂厂);酸性重铬酸钾洗液(本院药剂实验室配制);水为三蒸水(自制)。

表1PLA的一般特性

Table1GeneralcharacteristicsofPLA

粗略分子量实际分子量分子量分布特性黏度(dl/g)300031071.5-1.60.11600060951.5-1.60.1810000103221.2-1.30.2715000148651.2-1.30.3620000192101.2-1.30.45

2 方法与结果

2.1 5-氟尿嘧啶-聚乳酸缓释片(5-FU-PLA-DS)的制备

将5-FU 原料药充分研磨,200目筛网过筛后干燥备用。称取处理过的5-FU原料药,悬浮于含PLA及span-80的二氯甲烷3 ml中,在液体快速混合器的高速搅拌下缓慢滴加石油醚15 ml(10-15滴/min)。待过量载体使微球聚积沉淀而上液变清透后,再加入石油醚15 ml固化10 min。离心15 min(3 000 r/min),后将白色糊状、质地均匀的沉淀物取出,置于表面涂有少许甘油的玻璃模具中(3.0 cm×2.5 cm×1.0 mm),稍微加压使其充满模具。表面干燥后,以直径3 mm的管状模具进行切割,50 ℃烘箱干燥。同时,按照上述方法制作与5-FU缓释片规格相同,但不含5-FU的PLA空白缓释片(PLA-DS)。制备不同载药量缓释片的原、辅料物质用量见表2。

表2不同5-FU载药量缓释片的原料物质用量

Table2Dosageofessentialingredientsin5-FU-PLA-DSwithdifferent5-FUloading

理想载药量(mg)5-FU(g)PLA(g)Span-80(g)1.50.190.520.042.50.310.410.023.00.390.350.02

2.2 5-FU-PLA-DS的形态学考察

2.2.1 肉眼观察 观察15种5-氟尿嘧啶-聚乳酸缓释片(5-FU-PLA-DS)的颜色、质地、硬度等。制得的5-FU-PLA-DS均为白色的圆片,质地均匀,表面光滑,边缘整齐。PLA分子量越高,缓释片硬度越大。

2.2.2 光学显微镜观察 尚未离心时,取上层石油醚涂片,于光学显微镜下观察未聚集的微球的形态、粒径和均匀度。在上层石油醚涂片中,可见少许尚未聚集的5-氟尿嘧啶-聚乳酸微球(5-FU-PLA-MS),呈现出规则的球形,表面光滑,大小均匀,直径约5-7 μm(见图1)。

图1 光学显微镜下悬浮的5-FU-PLA-MSFigure 1 5-FU-PLA-MS suspension under light microscopy

2.2.3 数码实体显微镜下观察不同分子量5-FU-PLA-DS的表面形态 蒸馏水清洗缓释片表面,晾干,置于数码实体显微镜下观察表面形态。实体显微镜下,分子量小的缓释片表面尚可见点状、条索状的微球聚积痕迹;分子量越大,表面越光滑致密(见图2)。而相同分子量、不同含药量的3种缓释片,表面形态未见明显差异。

A. PLA分子量3 000;B. PLA分子量6 000;C. PLA分子量10 000;D. PLA分子量15 000; E. PLA分子量20 000图2 数码实体显微镜下含药量2.5 mg的不同分子量的5-FU-PLA-DS的表面形态Figure 2 The surface morphology of 5-FU-PLA-DS with different molecular weights and 2.5 mg 5-FU under digital solid microscope

2.2.4 扫描电子显微镜观察 将干燥后的5-FU-PLA-DS于氩气环境下喷金,观察微观形态。小分子量的5-FU-PLA-DS表面较粗糙,且含药量不同,表面形态亦不尽相同:含药量低的,表面呈现条索状,为聚乳酸析出凝结的痕迹;而含药量高的缓释片,表面可见颗粒状的微球痕迹,还可见许多微小的孔洞分布(见图3A,B)。随着分子量增大,表面逐渐光滑致密,含药量不同引起的形态差异也越来越小。在分子量20 000,含药量分别为1.5 mg和3.0 mg的两种5-FU-PLA-DS上,已看不出明显差异(见图3C,D)。

2.3 载药率和包封率测定的方法学研究

2.3.1 对照品溶液的配制 所有实验器皿经酸性重铬酸钾洗液浸泡、超声震荡洗涤、蒸馏水充分灌洗后干燥备用。精密移取4.2 ml的盐酸置于500 ml容量瓶中,摇匀,加蒸馏水稀释至刻度,配制成0.1 mol/ml的盐酸密封备用。精密称取干燥至恒重的5-FU对照品2.4 mg,置于12 ml容量瓶中,加0.1 mol/ml HCL适量使溶解并稀释至刻度,配制成浓度为0.2 mg/ml的5-FU对照品储备液。精密移取储备液0.1,0.2,0.3,0.4,0.6,0.8,1 ml,分别置于5 ml容量瓶中,加0.1 mol/ml HCl稀释至刻度,摇匀,配制成浓度分别为0.004,0.008,0.012,0.016,0.024,0.032,0.040 mg/ml的5-FU对照品溶液。

2.3.2 检测波长的测定 取1片5-FU-PLA-DS,加入二氯甲烷,振摇使5-FU充分溶解,用0.1 mol/ml HCL溶液萃取,取盐酸层,在200-400 nm范围内进行紫外吸收波长扫描,结果见图4。5-FU在203 nm和265.5 nm处有最大吸收,与药典一致[12],考虑到HCl溶液本身的截止波长,选择265.5 nm为检测波长。空白缓释片处理后的上清液在265.5 nm几乎没有紫外吸收,不对测定造成干扰。

2.3.3 线性关系 以0.1 mol/L HCL为空白,在265.5 nm处依次测定对照品溶液的吸光度,并以浓度(X)对吸光度(Y)进行线性回归,回归方程为:Y=53.213X+0.086 1,r=0.999 9。说明5-FU在0.004-0.040 mg/ml范围内,其浓度与吸光度之间有良好的线性关系。文中计量资料的描述性统计及线性回归均使用SPSS 17.0软件进行。

2.3.4 精密度实验 取浓度为0.008，0.016，0.032 mg/ml(低、中、高)3个浓度的5-FU对照品溶液,在265.5 nm处测定吸光度。第1天内测定5次,之后每天测定一次,连续测5 d,根据测定值之间的相对标准偏差(RSD,%),计算日内精密度和日间精密度。高、中、低3个浓度的日内精密度分别为0.76%,0.70%,0.88%,日间精密度分别为1.3%,1.4%,1.4%,满足测定要求。

A.PLA分子量3 000,5-Fu含药量1.5 mg,表面可见条索状聚乳酸析出凝结的痕迹;B. PLA分子量3 000,5-Fu含药量3.0 mg,表面可见颗粒状的微球痕迹;C. PLA分子量20 000,5-Fu含药量1.5 mg; D. PLA分子量20 000,5-Fu含药量3.0 mg,表面均光滑致密,未见明显形态差异图3 扫描电镜下5-FU-PLA-DS的表面形态Figure 3 Surface morphology of 5-FU-PLA-DS under scanning electron microscope

图4 5-FU HCL溶液的紫外吸收图谱Figure 4 UV absorption spectra of 5-FU HCL solutions

2.3.5 回收率实验 精密称取3份PLA,每份6.0 mg,置于具塞试管中,加入2.0 ml 二氯甲烷溶解。分别加入浓度为0.008，0.016，0.032 mg/ml的5-FU对照品溶液5 ml,充分振摇、静置,取盐酸层测定紫外光吸光度。各分子量组分别进行检测,重复5次,计算回收率、平均回收率及相对标准偏差(RSD,%),结果见表3。平均回收率为(99.01±1.05)%,RSD均小于2%,说明5-FU的含量测定方法回收率良好,方法准确。

2.3.6 稳定性实验 取同一供试品溶液,在0，1，2，4，6，12 h测定吸光度,计算相对标准偏差。供试品溶液在6个时间点的吸光度值RSD为1.3%(n=6),表明样品在12 h内稳定。

表315种5-FU-PLA-DS的回收率测定结果(n=5)

Table3Recoveryrateof15speciesof5-FU-PLA-DS(n=5)

加入量(μg/ml)PLA(Da)测得量(μg/ml)回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)8.0030007.79±0.1197.499.001.160007.87±0.1098.4100007.93±0.0899.1150008.05±0.06100.6200007.96±0.0799.516.00300015.94±0.1899.698.921.3600015.84±0.1799.01000015.60±0.2597.51500015.95±0.2099.72000015.81±0.2298.832.00300031.79±0.4399.399.121.5600031.17±0.5097.41000031.95±0.4899.81500032.18±0.45100.62000031.50±0.4898.4

2.4 载药率和包封率测定

取1片干燥后的5-FU-PLA-DS准确称重,溶于二氯甲烷 2 ml中,振摇使5-FU充分溶解,用0.1 mol/ml HCl 5 ml溶液萃取3次,每次萃取前离心15 min(3 000 r/min),再取盐酸层。将三次萃取所得的5-FU HCl溶液置于20 ml容量瓶中,加0.1 mol/ml HCl定容至刻度,摇匀。用紫外-可见分光光度计测定在265.5 nm处的吸光度。同时以不含5-FU的空白PLA-DS所得的萃取液作为空白。将吸光度值代入5-FU HCL溶液标准曲线方程(Y=53.213X+0.086 1,Y为吸光度,X为浓度)中,按照下列公式计算5-FU-PLA-DS的载药率和包封率。15种5-FU-PLA-DS中,随机选取同批次样品6片,重复测定后取平均值。

载药率=缓释片中5-FU含量/缓释片质量×100%。

包封率=缓释片中5-FU含量/5-FU投药量×100%(5-FU投药量根据每片缓释片占全片的质量百分比及总投药量计算而得)。

不同分子量、不同含药量5-FU-PLA-DS的载药率和包封率测定结果见表4。

表415种5-FU-PLA-DS的载药率和包封率(n=6)

Table4Drugloadingrateandencapsulationefficiencyof15speciesof5-FU-PLA-DS(n=6)

代称组成5-FU(mg)PLA(Da)含药量(mg)单片质量(mg)投药量(mg)载药率(%)包封率(%)1.5P31.530001.503±0.0395.983±0.1171.803±0.02425.1283.361.5P61.560001.497±0.0156.083±0.0751.790±0.01824.6183.631.5P101.5100001.507±0.0226.050±0.1051.781±0.02524.9184.611.5P151.5150001.502±0.0106.167±0.0831.782±0.02124.3684.291.5P201.5200001.513±0.0076.117±0.0751.778±0.01824.7385.012.5P32.530002.500±0.0135.933±0.1212.933±0.03042.1985.242.5P62.560002.505±0.0186.000±0.1102.931±0.02741.7585.472.5P102.5100002.512±0.0136.083±0.1172.922±0.02941.3986.172.5P152.5150002.502±0.0156.183±0.0752.920±0.01840.4785.682.5P202.5200002.510±0.0116.200±0.0892.915±0.02340.6586.113.0P33.030003.016±0.1236.033±0.1973.688±0.04951.1581.783.0P63.060003.036±0.1286.000±0.0893.685±0.02250.6082.393.0P103.0100003.029±0.1206.017±0.1833.680±0.04650.3482.313.0P153.0150003.036±0.0806.183±0.0753.678±0.01848.6282.543.0P203.0200003.066±0.0776.267±0.0823.672±0.02148.4483.50

由表4可以看出,随着5-FU投药量的增加,载药率也逐步增大。3.0 mg含量组的平均载药率达到49.83%。15种5-FU-PLA-DS的平均包封率为84.14%±1.91%。

2.5 缓释片稳定性试验

将制备好的分子量分别为3 000,10 000,20 000 Da,含药量3.0 mg的5-FU-PLA-DS存放于不同条件6个月,分别于第1，3，6个月按照2.4中描述的方法测定载药量,进行外观观察,并与同批次制品进行对比,结果示,分子量大的缓释片载药量损失较少,存放更加稳定。放置6个月时,密闭存放和空气存放的缓释片颜色、质地均没有改变,表面形态在肉眼下也未见明显改变,但扫描电镜结果出现差别(见图5),提示缓释片最好密封保存。三种5-FU-PLA-DS贮存于不同条件,特定时间测定载药量的变化见表5。

表5结果显示,载药量随时间延长稍有降低,空气中比密封保存的载药量损失稍多。

表55-FU-PLA-DS在不同条件下贮存后载药量的变化(%，n=3)

Table5Drugloadingchangesof5-FU-PLA-DSunderdifferentstorageconditions(%，n=3)

存放时间室温、密封室温、空气3000Da10000Da20000Da3000Da10000Da20000Da0月51.1550.3448.4451.1550.3448.441月50.9350.2448.3050.8150.0948.113月50.7450.0148.1250.1249.5747.806月50.6149.6948.0349.5448.8247.51

3 讨论

Gressel等[13]和Heuer等[14]于1984年首次将5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)用于猕猴新生血管性、无晶体性青光眼患者滤过术后的抗瘢痕化治疗,并获得成功。之后国内、外许多学者开始将5-FU作为青光眼滤过术的辅助用药,使青光眼手术的成功率明显提高[15-17]。目前,对人眼使用5-FU的方法[16]主要有:① 术后结膜下注射。规范用量:术后第1周,每天球结膜下注射10 mg,分1或2次注射;第2周减至每天5 mg。用药次数共14-21次,总剂量105 mg。频繁结膜下注射使患者痛苦,单次注射造成结膜下药物浓度过高,易引起角膜、结膜毒性反应[18],因此,已有不少研究者尝试制作5-FU缓释制剂,并进行兔眼、猴眼等活体内研究,包括使用多聚体、胶原植入物以及可生物降解的高分子聚合物等,使5-FU能在局部持续稳定地释放,长时间维持有效药物浓度,提高药物的生物利用度并且降低毒性。Einmahl等[19]用聚酯[Poly(ortho ester),POE]制备出含1%(质量比)5-FU的膏状缓释剂,对施行滤过术的兔眼结膜下注射240 mg,并以术中局部使用50 mg/ml 5-FU作为对照。结果显示眼压降低和滤过泡持续时间明显延长,5-FU的毒性作用明显减轻。Blandford等[20]用分子量76 000-78 000 Da的乙烯-醋酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate,EVA)和聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA),制备出含12 mg 5-FU的缓释片,在兔眼中,以平均1 mg/d的大剂量快速释放10 d左右。虽然这些缓释制剂可以维持5-FU的持续释放,降低眼压并延长滤过泡存在时间,但释放时间过短,突释效应明显。因此,制作能够以最低有效抑制浓度长期、持续释放5-FU的缓释剂型是青光眼抗瘢痕治疗的主要目标,也是本研究的主要目的。

A.密闭室温存放的5-FU-PLA-DS,颜色、质地和表面形态未见明显改变;B.空气室温存放的缓释片,表面可见微小的裂纹图5 放置6个月时5-FU-PLA-DS的表面形态Figure 5 Surface morphology of 5-FU-PLA-DS after storage for 6 months

PLA是亲脂性材料,易溶于二氯甲烷、氯仿等有机溶剂;而5-FU具有较强的亲水性,不溶于有机溶剂,仅微溶于水。所以,要将5-FU均匀分散在PLA中相当困难。以往报道的5-FU-PLA或5-FU-PLGA膜剂、片剂,基本也都是通过简单的物理分散或高温模压制成,这些膜剂、片剂中的药物分散还是不均匀,导致药物不能匀速、稳定地释放。而5-FU与PLA截然相反的性质又是制作微球的良好条件,所以不少学者已经报道运用不同的方法成功制得5-FU-PLA-MS,类似于本实验中的微球,表面光滑、粒径均匀,并在体外释放实验或活体实验中显示出了较好的缓释性能及治疗效果。但是,由于微球的释药时间短,突释效应较明显,通常只能维持兔眼滤过道通畅和眼压降低至滤过术后3周左右[21]。

我们在实验中不断地摸索发现,制作5-FU-PLA-MS时,如果加入过量PLA,生成的微球会逐渐聚集并沉淀。将沉淀的微球团块收集,制作成缓释片,能够通过粒径均匀的5-FU-PLA-MS聚积,实现5-FU在缓释片中的均匀分散。PLA易溶于二氯甲烷,更易溶于石油醚,Span-80的存在使5-FU能够更好地分散于PLA-二氯甲烷溶液。在制作过程中,搅拌速度的控制以及石油醚的滴加速度也是成功制备的关键。利用这种方法制作出的5-FU-PLA-DS,不但药物分散均匀,表面光滑,且载药率、包封率都要高于单纯的5-FU-PLA-MS。在实验中也发现,当5-FU与载体的比例大于1时,投药量增加并不能提高缓释片的载药率,反而使包封率下降。因此,3.0 mg是直径3 mm、厚1 mm5-FU-PLA-DS的最大含药量。稳定性实验提示,缓释片存放的稳定性较好,室温、密封保存半年,载药量仅损失0.41%-0.65%。

当5-FU从5-FU-PLA-DS中释出时,表层微球中药物溶解扩散后留下的通道使微球更容易降解,而间隔于微球之中的PLA并不含药或含药较少,可以起到延缓释放的作用,使得缓释片的降解速度明显要慢得多,所以,整个5-FU-PLA-DS的降解过程是从外向内逐层进行:当表层微球降解、脱落,下层的微球暴露于介质后才开始释放药物。后续实验中我们也将进一步了解这15种缓释片的体外释药特征和释药机制,希望这种由外向内有步骤的降解、不同层次微球的非同步释药,能够使5-FU以有效浓度缓慢、平稳、长期地释放,为抑制青光眼滤过术后瘢痕化提供新的方法和依据。

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Preparationandqualitycontrolof5-fluorouracil-polylacticacidsustainedreleasetablet

CUI Lijun1*,HUANG Jie2,LI Xinghua3, KANG Qianyan1

(1DepartmentofOphthalmology,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;2InstituteforFoodandDrugcontrolofXi’an;3DepartmentofPharmacy,SecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity;*Correspondingauthor,E-mail:cuilijun@mail.xjtu.edu.cn)

ObjectiveTo prepare 5-fluorouracil-polylactic acid sustained-release tablet(5-FU-PLA-DSs) containing different molecular weight polylactic acid and dosage，and to explore the quality control.MethodsFifteen species of round 5-FU-PLA-DS with 3 mm in diameter and 1 mm in thickness were prepared using PLA(molecular weight of 3 000, 6 000, 10 000, 15 000, 20 000), containing 1.5, 2.5, 3.0 mg 5-FU,respectively. The surface morphology and stability of each tablet were observed. The drug-loading rate and encapsulation efficiency were also tested.ResultsThe prepared 5-FU-PLA-DS was white, uniform and smooth. The higher the molecular weight of PLA was, the greater the hardness of tablet was, and the smoother and denser the surface was. The imprint of microspheres was seen on the surface of 5-FU-PLA-DS with high drug content. The drug loading rate increased along with the raised dosage of 5-FU, and the average drug loading rate of 3.0 mg 5-FU reached 49.83%. The average encapsulation efficiency of 15 species of 5-FU-PLA-DS was (84.14±1.91)%. The stability test showed that the drug loading of 5-FU-PLA-DS was decreased slightly with the prolongation of time, and the loss of drug-loading rate was slightly less in sealed preservation than that exposed to air.ConclusionThe technique for the preparation of 5-FU-PLA-DS is simple and stable. The quantitative method is accurate and reliable, which can be used for the quality control.

5-fluorouracil; poly lactic acid; sustained release; quality control

R927.11

A

1007-6611(2017)10-1023-07

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.10.010

国家自然科学基金资助项目(81300765)

崔丽珺,女,1978-03生,博士,主治医师,E-mail:cuilijun@mail.xjtu.edu.cn

2017-07-03