消瘤汤加味联合胸腺肽治疗胃黏膜低级别上皮内瘤变的临床疗效及对患者肿瘤标志物和病理的影响

张宏伟 徐瑰翎 徐溶慧

(陕西省商洛市中心医院中医科，陕西 商洛 726000)

消瘤汤加味联合胸腺肽治疗胃黏膜低级别上皮内瘤变的临床疗效及对患者肿瘤标志物和病理的影响

张宏伟 徐瑰翎 徐溶慧

(陕西省商洛市中心医院中医科，陕西 商洛 726000)

目的观察消瘤汤加味联合胸腺肽治疗胃黏膜低级别上皮内瘤变(LGIN)的临床疗效，以及对肿瘤标志物和病理的影响。方法将467例LGIN患者随机分为2组，对照组231例在西医常规治疗基础上应用消瘤汤加味治疗，治疗组236例在对照组基础上联合胸腺肽治疗。2组均15 d为1个疗程，第1、2个疗程间隔1个月，第2、3个疗程间隔3个月，3个疗程后统计疗效，并观察2组治疗前后主症、肿瘤标志物及病理变化。结果治疗组胃痛、胁痛、痞满症状加重或无变化率低于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组肿瘤标志物消失率高于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组痊愈率74.15%，总有效率100%，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗组治疗后病理无变化或加重率低于对照组(P<0.05)。结论消瘤汤加味联合胸腺肽治疗LGIN疗效确切。

胃黏膜；病理学；胃肿瘤；中西医结合疗法

胃黏膜低级别上皮内瘤变(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)是指胃黏膜上皮的下半部发生上皮排列紊乱，细胞极性丧失，细胞核不规则，核质比例増高，核分裂活性增加等方面异常的一种疾病。由于其可进一步发展成为胃肿瘤，故本病治愈的意义非常重大。2007-01—2016-02,我们在西医常规治疗基础上应用消瘤汤加味联合胸腺肽治疗LGIN 236例，并与西医常规治疗基础上应用消瘤汤加味治疗231例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准

1.1.1.1 西医诊断 参照世界卫生组织(WHO)肿瘤新分类中LGIN的诊断标准[1]。

1.1.1.2 中医证型 参照《中医诊断学》[2]及《中医病证诊断疗效标准》[3]辨证分型。脾胃虚弱证：食纳差，食后胃痛，或痞满，或泄泻，遇冷加重，周身乏力，舌淡黯，苔白腻，脉濡缓。气滞血瘀证：胁痛，因生气而发，走窜不宁，嗳气，纳差，舌淡黯，苔薄白，脉弦滑。寒热错杂证：胃脘冷痛，心下痞满，呕吐清涎，口干苦，二便秘涩，舌淡尖红，脉弦滑。湿邪内阻证：胃痛，或痞满，胸闷口腻，肢体困倦，舌淡苔白腻，脉濡缓。气阴两虚证：呕吐，纳少，呃逆，舌红少苔，脉虚数。

1.1.2 纳入标准 符合西医诊断标准及中医辨证；活组织检查确定为LGIN患者，并对胸腺肽及美洛西林无过敏；均知情同意，并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 活组织检查为慢性萎缩性胃炎、肠化生、重度异型增生、高级别上皮内瘤变，或对胸腺肽、美洛西林过敏，或不签署知情同意书者。

1.2 一般资料 全部467例均为我院中医科住院患者，随机分为2组。治疗组236例，男157例，女79例；年龄35～70岁，平均(47.6±2.8)岁；主症：胃脘痛96例，胁痛73例,胃脘痞满52例,呕吐10例，呃逆5例；合并冠心病68例，颈椎病26例，脑梗死20例，糖尿病12例；肿瘤标志物异常65例，幽门螺杆菌(Hp)阳性57例，肝功能异常25例,甲状腺功能异常15例；辨证分型：脾胃虚弱证98例,气滞血瘀证73例，寒热错杂证40例,湿邪内阻证14例，气阴两虚证11例；活检部位：胃窦158例，胃体41例，贲门37例。对照组231例，男152例，女79例；年龄35～70岁，平均(47.1±3.56)岁；主症：胃脘痛96例，胁痛72例，胃脘痞满50例，呕吐9例，呃逆4例；合并冠心病65例，颈椎病24例，脑梗死18例，糖尿病13例；肿瘤标志物异常63例，Hp阳性52例，肝功能异常20例，甲状腺功能异常13例；辨证分型：脾胃虚弱证97例,气滞血瘀证71例，寒热错杂证38例,湿邪内阻证15例，气阴两虚证10例；活检部位：胃窦31例，胃体19例，贲门5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

1.3.1.1 西药治疗 奥美拉唑(海南皇隆制药有限公司，国药准字H20055521)80 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL，日1次静脉滴注；支链氨基酸注射液(安徽丰原药业股份有限公司，国药准字H19993767)250 mL，日1次静脉滴注。若Hp阳性者予美洛西林粉针(瑞阳制药有限公司，国药准字H16080312)1.5 g加入0.9%氯化钠注射液100 mL，日2次静脉滴注。若合并冠心病、脑梗死、颈椎病则予丹红注射液(步长制药有限责任公司，国药准字H16101042)20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL，日1次静脉滴注。若合并糖尿病者以木糖醇注射液(福建天泉药业股份有限公司，国药准字H20066160)250 mL替换5%葡萄糖注射液250mL作为溶媒。

1.3.1.2 中药治疗 予消瘤汤治疗。药物组成：人参10 g，莪术10 g，三七(冲服)3 g，佛手10 g，山慈姑6 g，鳖甲(先煎)10 g，枳实10 g，浙贝母10 g。辨证加减：脾胃虚弱证加木香10 g、陈皮10 g、姜半夏10 g、白术10 g、茯苓10 g、甘草3 g；气滞血瘀证加柴胡10 g、当归10 g、薄荷10 g、白芍10 g、生姜10 g；寒热错杂证加姜半夏10 g、黄芩10 g、黄连6 g、甘草3 g、大枣10 g；湿邪内阻证加藿香10 g、厚朴10 g、姜半夏10 g、茯苓10 g、通草10 g、泽泻10 g、杏仁10 g、白豆蔻10 g、猪苓10 g；气阴两虚证加麦冬10 g、姜半夏10 g、甘草3 g、大枣10 g。日1剂，水煎2次共取汁500 mL，分早、晚2次服。中药饮片由陕西省商洛市中心医院中药房提供。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用胸腺肽(西安迪赛生物药业有限责任公司，国药准字H20013285)80 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL，日1次静脉滴注。

1.3.3 疗程 2组均15 d为1个疗程，第1、2个疗程间隔1个月，第2、3个疗程间隔3个月，3个疗程后统计疗效。

1.4 观察指标 观察2组治疗前后临床主症、肿瘤标志物及病理变化。

1.5 疗效标准 痊愈：临床症状、病理变化消失,肿瘤标志物正常；有效：临床症状和病理变化减轻,肿瘤标志物指数下降；无效：临床症状无改善，病理变化无减轻，肿瘤标志物异常[3-4]。

1.6 统计学方法 应用SPSS 11.0统计软件进行统计分析，计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1 2组主症变化比较 见表1。

表1 2组主症变化比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，治疗组胃痛、胁痛、痞满症状加重或无变化率低于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组肿瘤标志物变化比较 见表2。

表2 2组肿瘤标志物变化比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，治疗组肿瘤标志物消失率高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后病理改变比较 见表3。

表3 2组治疗前后病理改变比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表3可见，治疗组治疗后病理无变化或加重率低于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组疗效比较 见表4。

表4 2组疗效比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表4可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05),治疗组疗效优于对照组。

3 讨 论

LGIN是世界卫生组织(WHO)2000年才正式收录的一种疾病。目前，国内外研究显示LGIN病因有急性胃炎的继续、十二指肠液反流、感染及免疫因素等4个方面，其发病与人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)、抑癌基因P53、凋亡抑制基因(survivin)的表达,脱氧核糖核酸(DNA)错配修复基因(MSI)和DNA修复系统的改变以及患者外周血端粒酶(telom erase)抗体增高等均有关系[5]。本研究统计资料显示，LGIN常以胃痛、胁痛、胃痞满、呕吐、呃逆为主要临床表现，因此LGIN应属中医学胃脘痛、胁痛、胃痞满、呕吐、呃逆等范畴。饮食不节、饥饱失常、喜食热烫粗糙或肥甘厚腻之品、七情失调、情志抑郁、禀赋不足、素体虚弱、邪毒内侵、久病体弱、劳倦内伤等因素是LGIN病因[6]。

现代医学对LGIN的治疗未有定论，WHO推荐的方案是定期随访，必要时内镜治疗。祛除病因的方法有戒烟酒，减少食盐摄入，避免对胃有刺激的药物，纠正不良饮食习惯，停用非甾体类药物等[7]。抗感染治疗主要针对Hp阳性患者。其它Hp疫苗、分化诱导剂等治疗还处在探索之中。相关实验表明全反式维甲酸可抑制大鼠胃黏膜bcl-2基因蛋白的表达使fas基因蛋白、ice基因蛋白表达增强，从而使胃黏膜上皮细胞发生正常凋亡[8]。维甲类化合物维胺酯、维安酸治疗胃黏膜异型增生有效率达70%～89.3%[9]。有人甚至想利用人端粒保护蛋白(hHOP-1)对端粒功能的调控影响胃癌的发生[10]。至于如何消除免疫因素的相关研究目前仍为空白。而中医学的研究多停留在实验观察阶段。王相东等[11]主张用健脾益气、活血化瘀法治疗。胡鸿毅等[12]主张用益气活血法治疗。王晓梅等[13]以金果胃康颗粒治疗。本研究统计资料显示，LGIN临床常见脾胃虚弱、气滞血瘀、寒热错杂、气阴两虚、湿邪内阻5种证型，而前3种发生率较高。可见，LGIN是多因素通过多途径引起的疾病。虚实夹杂、寒热互见、毒瘀并存是本病病机特点。中医治疗应治病求本，辨病辨证施治。

本研究对照组治疗方案中，奥美拉唑为质子泵药，可使胃黏膜免受病因损伤；支链氨基酸注射液有保护肝脏及营养支持作用；美洛西林有抗Hp作用。消瘤汤中人参大补元气，补脾益肺；莪术破血祛瘀，行气止痛；三七化瘀止血，活血定痛；佛手疏肝，理气，和中，化痰；山慈姑清热解毒，消痈散结；鳖甲滋阴潜阳，软坚散结；枳实破气消积，化痰除痞；浙贝母化痰止咳，清热散结。诸药合用，再配以辨证加味，则深扣LGIN的病机，故能改善人体的免疫功能，恢复病理改变。但是，补益正气类中药作用缓慢，靶向作用不强，若患者用药时间短,疗效自然不十分理想。因此，统计资料显示对照组的主症、肿瘤标志物及病理改变虽明显恢复,总有效率也高,但痊愈率低，有无效病例。而治疗组在此方案的基础上加用胸腺肽粉针后,在同样的时间内，不仅总有效率高,痊愈率也高，且无无效病例。

在LGIN病灶处有大量的淋巴细胞浸润，而淋巴细胞属白细胞的一种,是机体免疫应答的重要细胞成分。大量的淋巴细胞浸润仍没有阻止LGIN的发生，我们认为这是因为浸润至病灶处的淋巴细胞的免疫清除功能低下的缘故。而胸腺肽是由胸腺上皮细胞产生的，对胸腺依赖性淋巴细胞的分化、成熟起重要作用的肽类物质。研究证明胸腺肽有免疫调节作用与神经内分泌系统的交互作用等生物学作用[14]。治疗组加用胸腺肽，极大地提高了淋巴细胞的功能，弥补了中药的不足，且分3个疗程间隔用药,克服了长期用药而产生的副作用,故无论是控制主症、降低肿瘤标志物，还是恢复病理改变,都明显优于对照组。但由于该研究没有动物病理模型证明，且观察数据不足够多，故有必要对其深入研究。

[1] Hamihon SR,Aahonen LA.World Health Organization classification of tumours.Pathologyand genetics of tumours of digestive system[M].Lyon:IARC Press,2000:37-68.

[2] 邓铁涛，郭振球.中医诊断学[M].5版.上海：上海科学技术出版社，1986:93，97，113，118，115，105.

[3] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社,1994:35-42

[4] 郭庆红.中国消化系统疾病最新指南与共识[M].兰州：兰州大学出版社,2014：1-7.

[5] 吴云林，孙萍胡.胃黏膜上皮内瘤变与胃癌的关系研究[C]//第八届全国胃病学术大会论文汇编.北京：中国医促会胃病专业委员会,2008：30-33.

[6] 朱阳春.胃黏膜低级别上皮内瘤变的中医药研究进展[C]//第十二次中医药防治老年病学术研讨会暨老年病防治科研进展学习班会议论文集.北京：中华中医药学会，2014：232.

[7] 陆在英，钟南山，谢毅，等.内科学[M].7版，北京：人民卫生出版社，2008：300,302,305.

[8] 崔儒涛,蔡淦，程勇，等.全反式维甲酸对大鼠胃粘膜上皮异型增生细胞凋亡及调控基因(Bcl-2、Fas、ICE)蛋白表达的影响[J].中华消化杂志，2000，20(2):82-84.

[9] 房殿春.早期胃癌[M].上海：第二军医大学出版社，2006:144.

[10] Loayza D,De Lange T.POT1 as a terminal transducer of TRF1 telomere length control[J].Nature,2003,423(6943):1013-1018.

[11] 王相东,殷鑫，郭小青.基于循证医学对胃癌前病变中医辨证分型的研究[J].陕西中医学院学报，2007，30(2):7-8.

[12] 胡鸿毅,郑红斌，陆雄，等.胃祺饮阻断胃癌前病变组织增殖作用的实验研究[J].中国中西医结合消化杂志，2001，9(1):32-34.

[13] 王晓梅,王瑞丽，刘俊田，等.金果胃康颗粒对胃癌前病变大鼠胃黏膜基因蛋白(P53、C-myc)表达的影响[J].山西中医，2003，19(3):49-50.

[14] 亓红娟，李万玲，曹强庚.胸腺及胸腺肽研究进展[J].社区医学杂志，2005，3(1):27-28.

ClinicalefficacyofmodifiedXiaoliudecoctioncombinedwiththymosinonlow-gradegastricintraepithelialneoplasiaanditseffectsontumormarkerandpathologyofpatients

ZHANGHongwei*,XUGuiling,XURonghui.

*DepartmentofTraditionalChineseMedicine,ShangluoCentralHospitalinShanxiProvince,Shanxi,Shangluo726000

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of modified Xiaoliu decoction combined with thymosin on the treatment of low grade gastric intraepithelial neoplasia (LGIN).Methods467 cases of LGIN patients were randomly divided into two groups.231 cases in the control group were treated by modified Xiaoliu decoction on the basis of routine western medicine, and 236 cases in the treatment group were treated by thymosin on the basis of the control group.The treatment course was 15 d in two groups.There was 1 month interval between the 1stcourse and 2ndcourses,and 3 months intervals between the 2ndcourses and 3rdcourses.The clinical efficacy was evaluated after treatment 3 courses, and the changes of primary symptom, tumor marker and pathology before and after treatment were observed in two groups.ResultsThe rates of stomachache, hypochondriac pain, distention and fullness aggravated or no changed in treatment group were lower than that in control group with statistically differences (P<0.05).The disappearance rate of tumor marker in treatment group was higher than that in control group with statistically differences (P<0.05).The cure rate in treatment group was 74.15%, and the total effective rate was 100.00%, which compared with the control group with statistically differences(P<0.01).The rate of patholugy eggravated or on changed after treatment in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).ConclusionModified Xiaoliu decoction combined with thymosin has exact effects on the treatment of LGIN.

Gastric mucosa; Pathology;Stomach neoplasms;Combined therapy of Chinese and western medicine

R735.205.8

A

1002-2619(2017)09-1321-04

2017-04-15)

(本文编辑：董军杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.09.010

张宏伟(1967—)，男，主任医师，学士。从事中医内科临床工作。