第四章 结直肠癌

第四章 结直肠癌

第一节 概述

一、 患者一般情况评估和诊断分期

（一） 一般情况评估

1. 发病情况 我国结直肠癌的发病率男性较女性患者高，平均发病年龄为58岁，较欧美等国家提前。在经济发达地区，结直肠癌好发部位呈现由直肠上移到结肠的趋势，且右半结肠癌比例明显上升。

2. 遗传学筛查 3%～5%的结直肠癌明确和遗传因素相关。对所有结直肠癌患者，均应收集有关消化道息肉病史和肿瘤家族史（至少询问一级和二级亲属）［1］。如怀疑患有息肉病或林奇综合征（Lynch syndrome），应建议进一步行遗传学筛查。推荐对所有70岁以下的结直肠癌患者和70岁以上并符合改良Bethesda筛查标准的患者进行微卫星状态检测［2］。

（二） 诊断和分期

1. 临床诊断

（1） 病因

1） 遗传因素：家族遗传性结直肠癌中，主要包括林奇综合征（Lynch Syndrome）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）等。

2） 结直肠非癌性疾病：如息肉病、腺瘤、血吸虫性结肠炎、慢性溃疡性结肠炎、克罗恩病等。

3） 饮食因素：高动物蛋白、高脂肪（红肉）和低纤维饮食是结直肠癌高发因素。

4） 其他：肠道细菌、化学致癌物、土壤中缺钼和硒、吸烟、超重、肥胖等。

（2） 高危人群

1） 有便血、便频、大便带黏液、腹痛等肠道症状。

2） 患有大肠腺瘤、家族性大肠腺瘤病、溃疡性结肠炎、克罗恩病患者。

3） 结直肠癌患者的直系血亲。

4） 结直肠癌高发区的中老年人。

（3） 症状：结直肠癌早期无明显症状，病情发展到一定程度可出现直肠刺激症状和排便习惯改变，以及便血、腹痛等。部分患者可出现阵发性腹痛或排便前、排便时腹痛等肠梗阻症状，或贫血、消瘦、发热、无力等全身中毒症状。

（4） 体征

1） 对腹部隐痛不适者，应行腹部触诊，有时可扪及腹部质硬或活动性的肿块。

2） 如有便血、直肠刺激症状、大便变形等，均应行直肠指诊。检查时要注意有无肿物触及，肿瘤距肛门距离，肿瘤的大小、硬度、活动度、黏膜是否光滑、有无压痛及其与周围组织的关系、是否侵犯骶前组织。指诊检查完毕应观察指套有无血迹。

3） 全身检查可发现贫血及转移征象，如锁骨上或腹股沟淋巴结增大、肝大等。

（5） 辅助检查

1） 实验室检查：血常规＋血型，尿常规，大便常规＋大便潜血试验，肝功能，肾功能，凝血功能，血糖，电解质，血清肝炎病毒学检测，血清肿瘤标志物检查（如CEA和CA19-9等）。

2） 内镜检查：结肠镜检查是诊断结直肠癌最安全、有效的检查方法，可直接观察病灶，同时采取活体组织作病理诊断。取活检时需注意取材部位，作多点取材。如活检阴性，且临床考虑为恶性肿瘤者，应重复取材以免漏诊。

3） 影像学检查

①经直肠腔内超声：能显示肠壁结构及周围组织器官，帮助判断直肠肿物浸润肠壁深度、范围和邻近脏器受累程度以及有无淋巴结转移等，用于直肠癌的术前分期。

②CT扫描检查：胸平扫CT＋腹盆腔增强CT扫描应为常规检查项目，以评估原发肿瘤的局部分期，同时判断有无远处转移。

③盆腔MRI检查：MRI具有较高的对比分辨率，可清楚显示盆腔内软组织结构和脏器毗邻关系，是判断直肠原发病灶情况的首选影像学检查手段，在直肠癌的术前分期方面优于增强CT，对手术方案选择和决定是否需术前治疗有重要作用。

④正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）：能协助检出结直肠癌原发灶和转移灶，进行临床分期，但存在假阳性及成本费用较高，目前不作为常规推荐，仅在临床有需要时进行，例如拟对远处转移灶进行根治性切除时，通过PET-CT检查可排除部分隐匿转移灶。

⑤骨扫描及脑部影像学检查：通常仅在患者出现相应症状时才进行。直肠癌患者如发现肺转移，应进一步行颅脑CT或MRI检查，以除外脑转移可能。

2. 病理诊断

（1） 大体病理类型可分为：隆起型、溃疡型和浸润型。

（2） 组织学类型包括：乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤。结直肠癌以腺癌为主，占90%以上。

（3） 结直肠癌手术病理报告应包括以下内容［3］：大体类型、部位、组织学类型、肿瘤浸润深度及对周围结构的侵犯范围（T）、送检淋巴结数目及阳性淋巴结数目（N），评估肿瘤是否转移到其他器官、腹膜或腹腔内结构及非区域淋巴结（M），肿瘤分级（G）以及近端切缘、远端切缘和腹膜切缘的状况，淋巴管血管浸润、神经周围浸润及淋巴结外肿瘤结节。

（4） 从直肠癌病理报告还应了解环周切缘情况，中低位直肠癌还应评价直肠系膜（TME）的完整性。如接受新辅助治疗，在病理报告中应描述新辅助治疗后的肿瘤退缩情况。根据美国病理学会指南及第七版AJCC分期，新辅助治疗后的治疗反应评价最低要求如下：存在治疗反应；未发现确切的治疗反应。详细评估肿瘤治疗反应的分级系统如下：0（完全反应）：无活的癌细胞残留；1（中度反应）：单个或小簇癌细胞残留；2（轻度反应）：残留癌灶，间质纤维化；3（反应不良）：仅少数或未见癌细胞消退［4］。

（5） 免疫组化：对年龄＜70岁，或年龄≥70岁但符合改良Bethesda筛查标准的结直肠癌，应行错配修复蛋白（MMR）免疫组化检测，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。

（6） 基因检测：转移性结直肠癌治疗前应行肿瘤标本的KRAS和NRAS第2，3，4外显子检测，以及B-RAF基因状态检测，以指导预后判断和临床决策。

3. 分期诊断

（1） TNM分期（AJCC，2010第七版）：美国癌症联合协会（AJCC）提出的TNM分期系统（表4-1），对结直肠癌预后判断有更好的指导意义。

表4-1 结直肠癌TNM分期

表4-2 结直肠癌分期

（2） Dukes分期：结直肠癌Dukes分期简单易行，对预后判断有一定指导意义。

Dukes A期：肿瘤局限于肠壁内

Dukes B期：肿瘤侵犯至肠壁外

Dukes C期：有区域淋巴结转移，无论侵犯深度

Dukes D期：伴有远处转移

二、 治疗原则

（一） 总体治疗原则

结直肠癌不同分期治疗决策不同，因此治疗前评估非常重要，应力争通过影像学及相关实验室检查进行准确分期和患者状况评估，为选择合理方法，包括手术方式和手术时机提供依据。

对无远处转移，且可R0切除的结肠癌，术前新辅助化疗不作常规推荐，根据术后分期决定是否行辅助化疗。对局部晚期直肠癌，根据临床分期决定是否需行术前新辅助放化疗，根据术后分期决定是否行辅助化疗。

对转移性结直肠癌，主要采用全身化疗联合分子靶向药物治疗，但在治疗过程中，可能需手术、放疗或射频等其他局部治疗手段的介入。因此，强烈建议在开始治疗前进行多学科专家（MDT）讨论，根据具体情况将患者分成不同治疗组，并设定治疗目标，制订治疗决策。治疗过程中及治疗后要及时充分评估疗效，以指导后续治疗方案选择。对合并肝转移，且原发灶和转移灶均可R0切除的结直肠癌，可以直接手术切除，也可行围手术期化疗，取决于肝转移灶的部位和大小，兼顾对术后化疗方案疗效的预测价值。对于有根治意向的潜在可切除患者，应采用最有效的诱导化疗作为初始治疗手段，以期将病灶转化为可以进行手术切除的状态。对于无法进行根治性治疗的患者，原发灶是否切除，需要通过MDT慎重讨论，关注原发灶可能的出血、穿孔、梗阻风险以及对后续治疗的影响，根据患者具体情况决定手术与否和具体干预时机。

（二） 初始治疗前评估及剂量调整原则

1. 治疗前评估原则 目前国际上通用的体能状态评估体系包括ECOG和KPS两种，在治疗开始前应充分评估患者体能状况，以制订能耐受的治疗方案。对体能状况良好、能耐受高强度化疗者，目前不主张在治疗初始阶段即减低药物剂量；如无明显毒副反应，则不应随意缩短治疗周期，应给予足剂量的全疗程治疗，否则影响疗效。如体能状况差，或治疗过程中出现不可耐受的毒副反应时，可参照如下原则调整药物剂量，降低治疗强度，或改为单药治疗。

2. 剂量调整原则 应积极处理化疗过程中出现的不良反应，根据不良反应分级（参考CTCAE v4.0）和相应症状/体征，调整给药时间和剂量。总体而言，Ⅰ～Ⅱ级不良反应，对症治疗好转后仍维持原药物剂量；Ⅲ级以上不良反应（脱发、色素沉着或恶心呕吐等不影响后续治疗的除外），首次出现可减低药物剂量25%，再次出现可考虑再次减量或停药。

需要指出的是，当奥沙利铂使用过程中出现大于Ⅱ度的神经毒性时，应考虑停用奥沙利铂。目前仍无证据支持常规使用钙/镁注射来预防奥沙利铂相关神经毒性［5］。剂量一旦调整后，一般不允许恢复到初始剂量。在开始新一周期治疗前，所有毒副反应需恢复到Ⅰ度或以下，否则需延迟用药。

第二节 结直肠癌围手术期化疗和合理用药

一、 概况和基本治疗原则

（一） 结直肠癌围手术期治疗概况

手术治疗一直是结直肠癌最有效的治疗方法，但单纯手术并不能使所有患者治愈，围手术期化疗的目的是提高R0切除率并且降低复发风险。结直肠癌围手术期治疗策略主要取决于分期。Ⅰ期结直肠癌患者术后5年生存率在95%以上，不需要任何辅助治疗，因辅助治疗不能带来额外生存获益。而Ⅱ期结肠癌患者，根据亚分期及是否具有高危因素、微卫星状态等综合分析，部分高危Ⅱ期患者可从辅助化疗中获益。Ⅲ期结肠癌患者术后复发风险相对较高，辅助化疗可延长无病生存时间（DFS）和总生存时间（OS），如无禁忌证均应接受辅助化疗。

直肠癌与结肠癌在围手术期治疗的区别在于，直肠癌具有很高局部复发风险，特别是中低位直肠癌，术前放化疗可改善直肠癌R0切除率，降低局部复发率。因此，临床分期为Ⅱ期和Ⅲ期（T3或N＋以上）的中低位直肠癌建议在手术前行新辅助放化疗，术后根据分期辅以辅助化疗。

总体而言，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，围手术期总治疗时间一般为6个月，且术后一旦体能恢复，应尽早开始治疗。

（二） 结肠癌围手术期治疗原则

1. Ⅱ期结肠癌辅助治疗原则 Ⅱ期结肠癌是一组高异质群体，预后迥异，是否需辅助化疗一直存在争议［6］。总体而言，辅助化疗总体获益不超过5%，因此应严格把握对Ⅱ期结肠癌患者进行辅助化疗的适应证［7］。目前共识为，存在以下高危因素者需行辅助化疗：T4、组织学分化差（3/4级，不包括MSI-H者）、脉管浸润、神经浸润、肠梗阻、肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚［8］。

决定Ⅱ期结肠癌是否需辅助化疗的另一重要因素是微卫星不稳定性（MSI）。错配修复（MMR）基因突变或甲基化导致MMR蛋白缺失（dMMR），可引起微卫星高度不稳定（MSI-H），占全部Ⅱ期结肠癌的15%～20%，否则为微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定型（MSS）。现有数据显示，MSI-H的Ⅱ期结肠癌患者预后良好，且不能从氟尿嘧啶类单药辅助化疗中获益，因此应对所有Ⅱ期结肠癌患者常规进行MMR检测［9］。简单易行的方法为进行四个常见MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化检测。

Ⅱ期结肠癌患者根据是否具有高危因素和MSI状态，推荐如下辅助治疗方案：无高危因素且MSI-H，这组患者预后最好，首选观察；无高危因素且MSS，可观察或单药氟尿嘧啶化疗。对有高危因素且MSS型，可考虑氟尿嘧啶联合奥沙利铂化疗，而单药氟尿嘧啶也是一种选择；有高危因素且MSI-H型，可选择氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案化疗，但不宜采用氟尿嘧啶单药治疗，此组患者比例不足5%。

2. Ⅲ期结肠癌辅助治疗原则 大多数Ⅲ期结肠癌患者可从辅助化疗中获益，降低死亡风险。与单药氟尿嘧啶相比，氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂能更好地延长无病生存时间（DFS）和总生存时间（OS），因此推荐联合化疗方案，包括FOLFOX或CapeOX。对不能耐受奥沙利铂的患者可选氟尿嘧啶类单药。需指出的是，迄今为止的数据表明，伊立替康及分子靶向药物（包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗）不能延长结直肠癌术后患者的DFS或OS，因此不推荐用于结直肠癌的辅助治疗［10-12］。

（三） 直肠癌围手术期治疗原则

1. 早期及局部进展期直肠癌的治疗原则 早期直肠癌是指术前分期为T1～2N0M0的直肠癌，由于分期较早，无须新辅助或辅助治疗。局部进展期直肠癌是指术前临床分期为T3以上或N＋者。对肿物下缘距离肛门12 cm以内的局部进展期直肠癌患者（尤其是直肠肿瘤位于腹膜反折以下），推荐先进行新辅助放化疗，随后手术，根据术后病理情况制订术后治疗方案。距肛门12 cm以上直肠癌的治疗，可参照结肠癌。

2. 新辅助放化疗（CRT）原则 局部进展期直肠癌，因局部复发危险较高，术前新辅助放化疗的目的除了降低肿瘤局部复发风险，还包括化疗对放疗增敏，根除微小转移灶，增加病理完全缓解率（pCR）和保肛率等。推荐氟尿嘧啶为基础的术前同步放化疗和术后辅助化疗。奥沙利铂、伊立替康或靶向药物用于局部进展期直肠癌新辅助CRT的临床获益目前尚不明确，暂不推荐。

3. 术后辅助化疗原则 接受术前新辅助放化疗的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者，术后辅助化疗是否获益尚有争议。但根据结肠癌术后治疗经验，推荐Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者接受术后辅助化疗，即使显示完全缓解。辅助化疗方案参照结肠癌，Ⅱ期可采用单药氟尿嘧啶，Ⅲ期推荐氟尿嘧啶和奥沙利铂联合。辅助化疗应在术后第4周后尽早开始，最晚不得超过术后8～12周。

术后CRT推荐用于术前分期为Ⅰ期，未行新辅助CRT，但经术后病理标本检查确定分期为Ⅱ/Ⅲ期的直肠癌。术后CRT方案通常采用“三明治”式的治疗模式：辅助化疗-氟尿嘧啶同步CRT-辅助化疗，总计6个月。

二、 药物治疗选择

（一） 结肠癌辅助化疗方案

1. 联合方案 奥沙利铂为基础，虽然目前NCCN指南仅推荐mFOLFOX6和CapeOX方案，但根据ESMO指南推荐，也可选其他FOLFOX方案。

（1） mFOLFOX6［13］：奥沙利铂85mg/m2，静脉输注2小时，d1；LV 400mg/m2，静脉输注2小时，d1；5-FU 400mg/m2，静脉推注，d1，然后2400mg/m2，46～48小时持续静脉输注。每2周重复，共24周。

（2） CapeOX［14］：奥沙利铂130mg/m2，静脉输注2小时，d1；卡培他滨1000mg/m2，po bid，d1～d14。每3周重复，共24周。

2. 单药方案

（1） 卡培他滨［15］：卡培他滨1000mg/m2，po bid，d1～d14。每3周重复，共24周。

（2） 简化的双周5-FU输注/LV方案（sLV5FU2）[16]：LV 400mg/m2，静脉滴注2小时，d1；5-FU 400mg/m2，静脉推注，d1，然后总量2400mg/m2，46～48小时持续静脉输注。每2周重复，共24周。

（二） 直肠癌围手术期治疗方案

1. 新辅助治疗方案

（1） 放疗＋5-FU持续输注［17］：每天225mg/m2，放疗期间每天24小时，每周5天或7天维持。

（2） 放疗＋5-FU/LV［18］：放疗第1周和第5周给予5-FU 400mg/（m2·d）＋LV 20mg/（m2·d）静脉推注，d1～d4，共4天。

（3） 放疗＋卡培他滨［19］：放疗5周，期间卡培他滨825mg/m2，bid，每周5天。

2. 辅助化疗方案 包括mFOLFOX6、CapeOX、sLV5FU2或卡培他滨，具体见结肠癌辅助治疗方案。

3.“三明治”式的术后CRT治疗模式 5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂，然后5-Fu输注/放疗或卡培他滨/放疗，然后5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂。

三、 评估与调整

（一） 老年患者的评估和治疗原则

1. 老年患者有以下病理生理特点 脏器储备功能差，易合并严重不良反应，且从不良反应中恢复所需的时间较长；常合并糖尿病、心肺疾病等多种慢性疾病；实际年龄和生理年龄可能不一致。因此，在开始治疗前应充分评估老年患者体能状况及伴随疾病等，在治疗过程中需密切监测。

2. 体能状况评估 目前国际上通用的体能状况评估系统包括ECOG或KPS评分系统，但两者均难以充分反映老年患者对治疗的耐受性。目前尚无通用的针对老年人的评估量表。对老年患者需综合考虑多方面因素，一般包括日常活动能力（ADL量表）、营养状态、伴随疾病、认知功能、情绪状态等。

3. 老年患者辅助治疗的推荐 既往研究表明，对年龄≥70岁的老年患者，Ⅱ期结肠癌辅助化疗的生存获益明显减少，Ⅲ期结肠癌含奥沙利铂的辅助化疗生存获益较小［20］。因此，对≥70岁者应全面评估复发转移风险，全面考量辅助化疗的不良反应和可能利益，同时化疗时严密监测，及时调整剂量或方案。ESMO指南对老年患者辅助化疗的推荐如下：Ⅱ期高危：＜70岁，推荐氟尿嘧啶类±奥沙利铂；≥70岁，推荐氟尿嘧啶类±奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）。Ⅲ期：＜70岁，推荐氟尿嘧啶类＋奥沙利铂；≥70岁，推荐氟尿嘧啶类（＋奥沙利铂，生物学年龄较年轻者）。对直肠癌，只要合并疾病的情况允许，治疗没有年龄限制。但高龄及虚弱患者，应斟酌降低化疗药物初始剂量。

（二） 直肠癌新辅助治疗后的疗效评估

目前采用直肠内超声（ERUS）、MRI和CT 3种影像学方法来评估肿瘤退缩。MRI能精确地把ypT0～2和ypT3肿瘤区分开，推荐在放化疗后4～6周应用MRI对肿瘤进行再分期。ERUS对判断临床完全缓解（cCR）有重要价值。新辅助治疗后手术者，病理报告中建议评估肿瘤消退分级（TRG），并要求报告是否为病理完全缓解（pCR）。

（三） 随访

1. 病史和体检，并评估长期毒性反应（如奥沙利铂相关的神经毒性），前3年每3个月1次，后2年每6个月1次，共5年。

2. 监测CEA，前2年每3～6个月1次，然后每6个月1次，共5年。

3. 胸/腹＋盆腔增强CT或腹＋盆腔增强MRI检查，前2年每3～6个月1次，然后每6个月1次，共5年。

4. 结肠镜检查，术后1年内检查，如术前因肿瘤梗阻无法行全结肠镜检查，则在术后3～6个月检查。推荐3年后重复肠镜检查，然后每5年检查1次；一旦肠镜发现进展期腺瘤（绒毛状息肉，息肉＞1cm或高级别上皮内瘤变）则应1年内重复肠镜检查。

5. 低位前切除或经肛局切者，每6个月1次行直肠镜检查，共5年。

6. 不推荐将PET-CT作为常规随访监测。

第三节 结直肠癌姑息化疗和合理用药

一、 概况和基本治疗原则

（一） 姑息化疗概况

晚期结直肠癌的治疗策略是以化疗为基础的综合治疗，与最佳支持治疗相比，能显著延长生存期，并改善生活质量。目前用于治疗晚期结直肠癌的化疗药物包括：氟尿嘧啶（包括口服制剂卡培他滨）、奥沙利铂和伊立替康。荟萃分析显示总生存期长短与是否接受这3种化疗药物治疗呈正相关性，而与选用哪个方案作为一线治疗无关。近来单克隆抗体与化疗联合方案的应用，使部分患者中位生存期延长到30个月以上。当前更推荐根据不同患者、类型和治疗目标的不同而制订个体化的综合治疗策略。

（二） 治疗前评估

在治疗开始前应充分评估肿瘤情况和患者情况，并据此进行分组。目前ESMO指南推荐将晚期结直肠癌分成4组［21］。0组：技术上可直接行R0切除的肝或肺转移，且无生物学相对禁忌证；1组：潜在可切除的转移性疾病；2组：不可切除的转移性疾病，同时肿瘤负荷较大并伴有相关症状；3组：不能切除的转移性疾病，但无明显症状，肿瘤负荷小和（或）进展缓慢。

（三） 治疗目标和策略

0组：治疗目标为治愈，因此首选手术切除辅以围手术期6个月的奥沙利铂或伊立替康为基础的方案化疗，有研究提示可改善DFS，但OS是否获益存在争议［22］。

1组：该组患者治疗的目标是尽可能使肿瘤体积变小，从而允许进行手术以达到长期无病生存或治愈。因此，本组患者应给予最强烈的诱导治疗方案，通常可选择三药联合的化疗方案，或双药化疗联合靶向治疗。

2组：该组患者治愈可能不大，治疗目标是尽可能延长生存期，并保证生活质量。首先推荐三药化疗或双药化疗联合靶向治疗，尽快降低肿瘤负荷改善症状。诱导治疗后获CR/PR/SD者，可考虑维持治疗。

3组：不能切除的转移性疾病，应以控制疾病进展、改善生活质量为主要目标，采用双药化疗或单药化疗联合靶向治疗。

二、 药物治疗选择

（一） 诱导治疗

1. 三药方案 FOLFOXIRI［23］：伊立替康165mg/m2，静脉输注，d1；奥沙利铂85mg/m2，静脉输注，d1；LV 400mg/m2，静脉输注，d1；5-FU 1600mg/（m2·d）×2 d持续静脉输注（总量3200mg/m2，输注48小时），第1天开始。每2周重复。

2. 双药方案

（1） 奥沙利铂为基础的方案，如FOLFOX、CapeOx，具体见结肠癌辅助治疗。

（2） 伊立替康为基础的方案：FOLFIRI［24］：伊立替康180mg/m2，静脉输注2小时，d1；LV 400mg/m2，静脉输注2小时，d1；5-FU 400mg/m2，静脉推注，d1，然后2400mg/m2，46～48小时持续静脉输注。每2周重复。

3. 单药方案 如患者不能耐受强烈初始治疗，可使用输注5-FU/LV或卡培他滨（具体见辅助治疗），或单药伊立替康（伊立替康125mg/m2，静脉输注30～90分钟，d1、d8，每3周重复；或伊立替康300～350mg/m2，静脉输注30～90分钟，d1，每3周重复）［25］。或伊立替康180mg/m2，静脉输注2小时，d1，每2周重复。

经上述治疗后如患者一般状况未获改善，应予最佳支持治疗。

（二） 维持治疗

OPTIMOX1试验结果表明，在接受FOLFOX作为一线治疗的转移性结直肠癌患者中，采用间歇使用奥沙利铂的“打打停停”（stop andgo）策略，可减少神经毒性但并不影响总生存［26］。因此，在使用双药联合化疗3～6个月后，如疾病CR/PR/SD，可停用不良反应较大的奥沙利铂或伊立替康，而继续方案中的其他药物维持治疗，直到肿瘤进展，可延长无进展生存期，但总生存期获益不明显。

（三） 二线及后续化疗选择

二线化疗方案选择取决于一线治疗方案，奥沙利铂为基础和伊立替康为基础的方案可互为一、二线。根据患者体能状况，选择单药或联合治疗方案。

三、 评估与调整

（一） 评估方法

转移性结直肠癌患者治疗过程中需定期进行不良反应和疗效评估。评估手段包括体检、全血细胞计数、血生化检查、血清肿瘤标记物（CEA和CA199等）测定、胸/腹/盆腔CT或MRI等。根据RECIST标准进行疗效评价。

血清肿瘤标志物变化仅供参考，不能单纯依据血清肿瘤标志物变化判断疗效，应结合临床症状及影像学评估综合判断。

不推荐PET-CT作为评估和随访监测的常规检查。

（二） 评估时间

Ⅳ期结肠癌，接受过有根治意向的手术及辅助治疗后达到无肿瘤残留（NED）者，治疗后监测与早期肿瘤相同。具体来说，在结束辅助治疗的前2年内每3～6个月行胸/腹/盆腔CT增强扫描，然后每6～12个月一次，共5年；术后前2年内应每3月复查一次CEA，然后每6个月复查一次直至满5年。

对转移灶不可切除者，诱导治疗期间可每1.5～2个月评估疗效，以指导后续治疗方案。维持治疗阶段，可每3个月评估一次，直至疾病进展。

（三） 方案调整原则及方法

与辅助治疗不同，现有数据表明，老年患者如体能状况良好，与接受单药氟尿嘧啶治疗相比，接受联合化疗可以带来额外生存获益。因此，对充分评估的老年患者，可于初始选择联合治疗方案，但应密切监测治疗过程中毒副反应和症状/体征变化，及时发现问题并予以相应处理，必要时调整治疗方案。

如治疗过程中疾病进展，提示对当前治疗耐药，需更改治疗方案。如初始治疗有效，在诱导治疗后的维持治疗或停药阶段疾病进展，可再次应用原诱导治疗方案，直至疾病进展或更换二线治疗方案。对接受辅助治疗后复发者，如辅助治疗停药后1年以上疾病进展，则提示辅助治疗方案有效，可再次启用原方案治疗。需注意奥沙利铂的神经毒性可存在很长时间，如疾病进展时神经毒性仍未消失，即使停药时间超过1年，也应谨慎使用。

第四节 结直肠癌靶向治疗

一、 结直肠癌靶向药物

（一） 种类

1. 血管生成抑制剂

（1） 单克隆抗体类：贝伐珠单抗、阿柏西普。

（2） 酪氨酸激酶抑制剂：瑞格非尼。

2. 以EGFR介导的信号通路为靶点 均为单克隆抗体类，包括西妥昔单抗及帕尼单抗。

目前在国内上市的靶向药物仅两个，贝伐珠单抗及西妥昔单抗，以下内容将针对这两个药物进行阐述。

（二） 作用机制

1. 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗的作用机制是通过特异性结合并阻断VEGF（血管内皮生长因子），发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。贝伐珠单抗单药的有效率较低，通常推荐与化疗联合使用。

2. 西妥昔单抗 西妥昔单抗是针对EGFR（表皮生长因子受体）的IgG1型单克隆抗体，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGFR特异性结合，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡。RAS基因突变是西妥昔单抗耐药的预测因子，目前仅推荐使用于RAS基因野生型的晚期结直肠癌患者。西妥昔单抗单药有效率只有20%左右，通常推荐与化疗联合使用。

二、 靶向药物的优势人群

1. 贝伐珠单抗 尽管贝伐珠单抗的确切分子靶标为VEGF，但目前针对贝伐珠单抗药物使用尚没有确切的疗效预测指标，2016年ASCO年会研究报告显示，右半结肠癌RAS基因野生型患者贝伐珠单抗联合化疗获益明显。

2. 西妥昔单抗 西妥昔单抗的靶分子是EGFR，但其疗效与EGFR表达程度无明显相关性。研究表明，RAS基因突变导致EGFR信号通路下游的通路活化，进而引起西妥昔单抗耐药。约50%的结直肠癌患者存在KRAS或NRAS基因第2，3，4外显子的突变，因此，在使用西妥昔单抗治疗前必须行RAS基因检测，全野生型的患者才可使用西妥昔单抗。其他EGFR下游信号通路的变异，包括BRAF及PIK3CA突变也与抗EGFR治疗敏感性降低相关，但不能作为筛选指标，2016年ASCO年会研究报告显示，左半结肠癌RAS基因野生型患者西妥昔单抗联合化疗获益明显。

三、 靶向药物的适应证

（一） 姑息一线治疗及方案

目前在晚期肠癌中有效的两个靶向药物分别是抗血管生成的贝伐珠单抗及抗EGFR的西妥昔单抗。

1. 贝伐珠单抗 联合化疗方案：IFL、FOLFIRI、FOLFOX及CapeOX；使用剂量：5mg/kg（2周方案）及7.5mg/kg（3周方案）。

IFL方案联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌，将OS由15.6个月提高至20.3个月（AVF2107研究）。

贝伐珠单抗联合奥沙利铂为主的的化疗方案（FOLFOX/CapeOX）较单纯化疗显著延长PFS（NO16966研究）。

贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案作为一线治疗，其有效率为58.7%，PFS为10.3个月（FIRE3研究）。贝伐珠单抗分别联合FOLFOX或FOLFIRI作为一线治疗，PFS达到11.3个月，OS达到31.2个月（CALGB80405研究）。

2. 西妥昔单抗 联合化疗方案：FOLFIRI及FOLFOX；使用剂量：400mg/m2首剂后每周250mg/m2。

在RAS野生型患者，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案或FOLFOX方案均比单纯化疗带来明显的PFS和OS延长。由于西妥昔单抗联合化疗的客观有效率高，对于潜在可切除的患者的转化治疗应积极选用化疗＋EGFR抗体治疗。目前不推荐西妥昔单抗联合以卡培他滨为基础的化疗方案。

（二） 维持治疗

关于靶向药物维持治疗mCRC（转移性结直肠癌）的数据较少，现有证据显示，化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗有效的患者，序贯使用贝伐珠单抗联合单药卡培他滨维持可以减轻毒副反应，延长生存期（CAIRO3研究）。关于西妥昔单抗的维持治疗研究正在进行中，目前尚无数据。

（三） 二线与跨线治疗

关于靶向药的二线与跨线治疗治疗证据较少。贝伐珠单抗联合FOLFOX对比FOLFOX方案，ORR和PFS均有获益，但OS的获益并不明显（E3200研究）。一线使用贝伐珠单抗疾病进展后，二线继续使用贝伐珠单抗更换化疗方案较单纯化疗有更多生存获益，中位生存期从9.8个月延长至11.2个月（TML研究）。

西妥昔单抗在KRAS野生型患者中联合伊立替康在二线的治疗可延长生存期。西妥昔单抗的跨线治疗研究还在进行中，目前跨线治疗的证据尚不充分。

（四） 二线以上的治疗

西妥昔单抗在一线西妥昔单抗治疗疾病进展后，三线单药再次使用仍有生存获益，但后线的治疗选择受前期治疗方案影响很大。在标准治疗失败后，可以考虑临床研究或者瑞格非尼等小分子药物。

四、 靶向药物的使用注意事项

（一） 不良反应

1. 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗的特殊不良事件，包括以下情况：胃肠道穿孔（包括胃肠道穿孔或胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及内脏瘘形成，需要干预治疗的伤口裂开及伤口愈合并发症，出血，动静脉血栓事件，高血压，蛋白尿及可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）。

2. 西妥昔单抗 西妥昔单抗的特殊不良反应为皮肤毒性，可表现为斑疹，多见痤疮样皮疹。也有3%严重的输液反应，致死率低于0.1%。其中90%发生于第1次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。其他不良反应包括腹泻、肺间质改变和低镁血症等。

（二） 禁忌证

1. 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：中国仓鼠卵巢细胞产物或者其他重组人类或人源化抗体。已知IgG可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。因此，在妊娠期间不应使用贝伐珠单抗。出于药代动力学考虑，建议在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内都要采取避孕措施。因为母体IgG可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此建议妇女在采用贝伐珠单抗治疗期间停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不采取母乳喂养。

贝伐珠单抗相对禁用于以下情况：伤口愈合不良者；28天内择期手术者；严重不可控制的高血压；有严重出血倾向或凝血障碍者；既往有过心脑血管梗塞或出血者；心肺肝肾等脏器功能不全者。

2. 西妥昔单抗 孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前，儿童禁用。

相对禁忌证包括有严重的皮肤疾病者，以及心肺肝肾等脏器功能不全者。

（三） 停药指针

1. 贝伐珠单抗 出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：

如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

2. 西妥昔单抗 发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，肌内或静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及吸氧等治疗。出现严重过敏反应患者应禁止再次使用。此外，在使用本品期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，若确系肺间质疾病，则停用并进行相应的治疗。

第五节 结直肠癌肝转移的综合治疗和合理用药

肝脏是结直肠癌最常见的血行转移部位，初诊时10%～20%的患者已有肝转移，而15%～25%的患者在结直肠癌切除术后会最终出现肝转移。在诊断时仅10%～25%患者的肝转移灶可手术切除，80%以上患者的肝转移灶不可手术切除。伴肝转移未经治疗患者的中位生存期只有6个月左右，经综合治疗并获得肝转移灶手术切除患者的中位生存期达35～40个月，5年生存率可达30%～50%。部分初始肝转移灶无法手术切除的患者经过有效治疗可获得手术切除机会。而对于初始即可手术切除的患者，术前或术后的辅助化疗可进一步提高PFS。

对于结直肠癌肝转移，应首先通过多学科团队对病情进行全面评估，确定治疗目标，并制订相应的整体治疗策略。多学科团队包括结直肠外科、肝胆外科、内科、放疗科、影像诊断科、病理科等，这些团队之间的密切合作对治疗的成功至关重要。化疗是结直肠癌肝转移的重要治疗手段之一，但要充分评估化疗对机体的整体状况、肝功能、术后并发症的影响，及时评估，把握转移灶切除的合适时机。

一、 结直肠癌肝转移的分类和综合治疗原则

按结直肠癌肝转移灶的可切除性和治愈可能性分为四类，每一类患者的治疗目标和策略各不相同。

第一类：肝转移灶可R0切除，这类患者的治疗目标是治愈。治疗策略以手术切除为主，辅以适当的术前或术后治疗，以降低术后复发风险。5年生存率40%～50%。

第二类：初始肝转移灶无法切除，经有效治疗可能转化为可R0切除，即潜在可切除。这类患者的治疗目标是最大程度缩小肿瘤，以获得手术切除的机会。治疗上应采用强烈的、最有效的术前治疗，争取转化成功后手术切除肝转移灶。这类患者如最终能获得肝转移灶的切除，5年生存率可达到25%～30%左右。

第三类：肝转移灶始终无法切除，同时又快速进展和（或）伴有相关症状，但全身情况允许接受较高强度的治疗。这类患者的治疗性质是姑息性的，以延缓肿瘤进展和提高生活质量为目标。要求尽快缩小肿瘤，控制疾病进展，应采用较为积极的药物治疗为主的综合治疗。

第四类：肝转移灶始终无法切除，不伴症状，进展慢，或一般状况差，脏器功能不能耐受高强度的治疗。治疗目的是阻止或延缓疾病进展。以药物治疗为主，宜选择低强度、低毒性的治疗方案。

二、 结直肠癌肝转移的合理用药

结直肠癌肝转移的治疗根据治疗的时机和目的可以分为辅助治疗、转化性治疗和姑息治疗三类。辅助治疗又有两种形式：肝转移灶切除后的术后辅助治疗，和可手术直接切除肝转移灶患者的新辅助治疗，接受新辅助治疗的患者往往在术后还要继续接受辅助治疗。本章节主要阐述辅助化疗和转化性治疗。

（一） 可切除结直肠癌肝转移的术后辅助治疗

理论上术后辅助治疗可以杀灭肝内和肝外的微小转移灶，但有关结直肠癌肝转移术后辅助治疗的随机对照临床研究并不多，已有的阳性结果主要来自5-FU单药。

国外研究结果提示，原发灶和转移灶均已R0切除、转移灶数目不超过4个的结直肠癌肝转移患者，与单纯手术比较，术后5-FU/CF辅助化疗半年显著提高了DFS和5年无复发生存率和总生存率（FFCD9002研究）［3-4］。

现有Ⅲ期随机对照临床研究的结果显示，结直肠癌肝转移切除术后采用伊立替康联合5-FU/CF的辅助化疗并不较5-FU/CF进一步提高疗效，反而增加了不良反应。除非在术前已证实有效，不常规推荐对结直肠癌肝转移术后采用含伊立替康的方案辅助化疗。

目前尚无随机对照研究评估5-FU基础上联合奥沙利铂是否能够进一步提高生存。但鉴于奥沙利铂在Ⅲ期结肠癌辅助治疗中的作用，国内外专家一致推荐对于术前未接受过化疗的结直肠癌肝转移，如一般状况良好，术后推荐奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物作为辅助化疗方案，如CapeOX或FOLFOX的联合方案，而高龄或一般状况较弱的患者可采用氟尿嘧啶或卡培他滨单药。

辅助治疗的时间为半年，即FOLFOX（双周方案）12个周期，或XELOX（CapeOX）（3周方案）8个周期。如术前已经接受了新辅助化疗，术后化疗时间可相应缩短，但术前和术后的总化疗周期数不变。

鉴于西妥昔单抗和贝伐珠单抗在Ⅲ期结肠癌的术后辅助治疗中均为阴性结果，一般不常规推荐对于可手术切除的结直肠癌肝转移术后给予靶向药物辅助治疗。

（二） 可切除结直肠癌肝转移的术前新辅助化疗

术前新辅助化疗在理论上具有以下优势：早期杀灭影像学不能发现的微小转移灶，以防这些微小转移灶在术后快速生长；缩小肿瘤进一步提高R0切除率；从影像和病理上对新辅助化疗药物进行双重疗效评价，即体内药敏试验，指导术后用药；可甄别出快速进展的患者，这类患者预后差，即使进行手术切除也往往很快复发。部分回顾性和前瞻性随机对照的临床研究均证实术前新辅助化疗可以提高可手术切除结直肠癌肝转移患者的生存率。

1. 术前新辅助化疗的适用对象 回顾性研究结果表明，对于转移灶数目超过5个的结直肠癌肝转移给予新辅助化疗可显著降低复发，提高生存率。鉴于肝转移灶数目超过5个本身就是显著的预后不良因素，且实际分期有可能被低估，因此这类即使初诊时肝转移灶技术上可切除，也应先行新辅助化疗，有助于减少肝切除的体积，提高手术安全性，进而提高生存率。

对于肝转移灶数目为1～4个、可切除的结直肠癌肝转移，术前新辅助化疗可提高无进展生存率（EORTC40983研究）。因此术前新辅助化疗也是此类患者的推荐治疗模式。欧洲专家委员会共识推荐对单发且直径＜2 cm的肝转移灶可先行手术切除，以避免在新辅助化疗过程中可能出现临床完全缓解（CR）而导致肿瘤无法定位切除。新辅助化疗的肝脏毒性可能会影响手术安全性和增加术后并发症，这也是决定新辅助化疗之前必须考虑的因素。

2. 新辅助化疗的方案和疗程 新辅助化疗以奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶类药物的两药方案为主，如FOLFOX、XELOX和FOLFIRI。靶向药物在这一类人群的新辅助治疗中的作用目前尚存在争议，不作为常规推荐。

临床上应根据肥胖、伴随的肝脏疾病如脂肪肝和肝硬化、有无神经病变、行为状态评分等因素综合考虑决定化疗方案。如脂肪肝明显的患者，选择含奥沙利铂的方案发生脂肪性肝炎的风险相对较小，而伴有明显的外周神经病变的患者则应尽量避免选择奥沙利铂。

新辅助化疗超过6个周期可能增加肝脂肪变性和窦状隙扩张的风险，增加术后的并发症，因此推荐对于可手术结直肠癌术前新辅助化疗的时间一般为2～3个月，即FOLFOX/FOLFIRI方案不超过6个周期，CapeOX方案不超过4个周期。对于肥胖、有糖尿病或伴基础肝病如脂肪肝、病毒性肝炎等高危因素的患者，应密切监测肝功能并及时评估肝损害的程度，合理决定化疗的周期数。对于有直径＜2 cm肝转移灶的患者，新辅助化疗过程中应每2～3个周期评估疗效，在病灶消失前终止化疗，及时施行手术。

3. 新辅助化疗的肝毒性 对于结直肠癌肝转移的患者来说，肝脏不仅是化疗的毒性靶器官，也是手术切除的对象，因此，关注化疗带来的肝毒性尤为重要。用于结直肠癌的化疗药物均可引起肝脂肪变性，其中以5-FU和伊立替康的发生率较高。6～12个周期的5-FU化疗引起的肝脂肪变性的发生率可高达47%。伊立替康引起脂肪性肝炎的发生率达4%～28%。脂肪性肝炎增加术后严重并发症的发生率，甚至死亡率。奥沙利铂引起的窦状隙扩张，发生率可高达52.8%～78%，其中2，3度窦状隙扩张发生率9.7%～23%，但未增加术后死亡率。

研究表明，肝脂肪变性（＞20%的细胞）的发生率与化疗周期数明显相关，化疗周期数≥6个和1～5个的患者肝脂肪性变性（＞20%的细胞）的发生率分别为53%和28%，P＝0.02。含奥沙利铂的化疗周期数≥6个也是发生窦状隙扩张的高危因素。未化疗者术后并发症发生率13.6%，化疗周期≤5个周期的发生率为19%，6～9个周期的为45.4%，而≥10个周期为61.5%。

（三） 不可切除结直肠癌肝转移的化疗

对于潜在可切除的结直肠癌肝转移，原则上应给予强烈的治疗，以获得手术切除的机会。常用的化疗方案包括，奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶的两药联合方案（FOLFOX、CapeOX或FOLFIRI），有效率可达40%～50%；三药方案（FOLFOXIRI），有效率65%～70%；以及化疗联合靶向药物（西妥昔单抗或贝伐珠单抗），有效率60%～70%。

与可切除结直肠癌的术前新辅助化疗不同，不可切除结直肠癌肝转移的治疗周期数取决于何时转化为可切除，治疗过程中及时评估，一旦转化为可切除，应尽快手术，以避免小病灶的临床影像学CR和过多的化疗带来肝损伤而增加术后并发症。转化成功获得手术切除的患者，一般建议术后继续化疗（双周方案至12个周期，3周方案至8个周期）。如术前联合了靶向药物有效，术后是否继续应用靶向药物目前尚无循证医学证据。较大样本的回顾性研究显示，化疗后获得手术切除患者的3，5年和10年生存率分别为52%，33%和23%，无复发生存率为30%，22%和17%。

氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康三药联合方案对晚期结肠癌的疗效和切除率均好于两药方案，5年总生存率和无复发生存率更高。但毒性大，肝脏窦状隙扩张、肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、外周神经毒性、中性粒细胞减少、腹泻及呕吐等发生率高。三药方案只适合于一般状况良好、治疗意愿强烈的年轻患者。国内缺少对FOLFOXIRI方案最适剂量的深入研究。对于三药治疗后成功行R0根治手术的患者，一般建议术后改为两药的辅助治疗。日本学者开展的Ⅰ期研究中，对于UGT1A1*1/*1、*1/*6或*1/*28基因型（*1指*6和*28位点均为野生型）的患者，推荐FOLFOXIRI方案的剂量为伊立替康150mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，亚叶酸钙200mg/m2，5-FU只给予静脉持续滴注2400mg/m2。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少。

国内外研究表明，西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合化疗均可取得更好的客观缓解率和切除率。尤其对于RAS野生型的不可切除结直肠癌肝转移患者，化疗联合西妥昔单抗是一个更有效的转化治疗方案［27］。

（四） 结直肠癌肝转移常用的联合化疗方案

1. mFOLFOX6±贝伐珠单抗

奥沙利铂（L-OHP）85mg/m2，iv 2小时，d1

LV 200mg/m2，iv 2小时，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小时，d1～d2

±贝伐珠单抗5mg/kg，iv，d1

14天为一周期

2. CAPOX±贝伐珠单抗

L-OHP 130mg/m2，iv 2小时，d1

卡培他滨1000mg/m2，po bid，d1～d14

±贝伐珠单抗7.5mg/kg，iv，d1

21天为一周期

3. FOLFIRI±贝伐珠单抗

CPT-11180mg/m2，iv 90分钟，d1

LV 200mg/m2，iv 2小时，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小时，d1～d2

±贝伐珠单抗5mg/kg，iv，d1

14天为一周期

4. FOLFIRI±西妥昔单抗（西妥昔单抗只推荐用于RAS基因野生型患者）

CPT-11180mg/m2，iv 90分钟，d1

LV 200mg/m2，iv 2小时，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小时，d1～d2

±西妥昔单抗400mg/m2，iv 2小时，以后每周250mg/m2iv 1小时

14天为一周期

5. mFOLFOX6±西妥昔单抗（西妥昔单抗只推荐用于RAS基因野生型患者）

L-OHP 85mg/m2，iv 90分钟，d1

LV 200mg/m2，iv 2小时，d1

5-FU 400mg/m2，iv bolus，d1

5-FU 1200mg/m2，civ 22小时，d1～d2

±西妥昔单抗400mg/m2，iv 2小时，以后每周250mg/m2iv 1小时

14天为一周期

6. FOLFOXIRI

CPT-11150～165mg/m2，iv，d1

L-OHP 85mg/m2，iv，d1

LV 200mg/m2，iv，d1

5-FU 1200mg/m2，civ，22～24小时，d1～d2（总量2400mg/m2）

14天为一周期

注：使用伊立替康患者，建议查UGT1A1基因型，明确发生严重中性粒细胞减少和迟发性腹泻的风险。

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