醒鼻凝胶剂治疗儿童变应性鼻炎及对胸腺基质淋巴生成素和白细胞介素4、13的影响

邱彩霞， 郑健， 艾斯， 马安阳， 翁珂涵， 李旭微

临床研究

醒鼻凝胶剂治疗儿童变应性鼻炎及对胸腺基质淋巴生成素和白细胞介素4、13的影响

邱彩霞， 郑健， 艾斯， 马安阳， 翁珂涵， 李旭微

目的观察中药醒鼻凝胶剂治疗儿童变应性鼻炎及对白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素13(IL-13)、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)水平的影响，探讨其可能的作用机制。方法选取2015年6月至2016年10月福建中医药大学附属人民医院儿科门诊收治变应性鼻炎患儿60例为研究对象，随机分为中药治疗组和西药对照组各30例。同期选取健康体检儿童志愿者10例为健康对照组。中药治疗组采用中药醒鼻凝胶剂治疗，西药对照组采用布地奈德鼻喷雾剂进行治疗，2周为1个疗程，连续2个疗程后，检测治疗前后血清IL-4、IL-13、TSLP水平，评估症状总分、视觉模拟量表，观察其临床疗效。结果治疗4周后，中药治疗组和西药对照组临床总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，中药治疗组和西药对照组血清IL-4、IL-13、TSLP水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组和西药对照组血清IL-4、IL-13、TSLP水平高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组血清IL-4、IL-13水平显著低于西药对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组和西药对照组血清TSLP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，中药治疗组症状总分、视觉模拟量表评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组视觉模拟量表评分低于西药对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。结论中药醒鼻凝胶剂对变应性鼻炎患儿血清IL-4、IL-13及TSLP起下调作用，调节机体免疫平衡机制，以此干预变应性鼻炎，从而改善临床症状。

变应性鼻炎； 醒鼻凝胶剂； 白细胞介素4； 白细胞介素13； 胸腺基质淋巴生成素； 儿童

变应性鼻炎是指特应性个体接触到致敏原后导致的鼻黏膜变态反应性疾病，以“喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞”四大典型症状为主要临床表现[1]。据报道过敏性鼻炎的平均发病率高达20%，中国发病率达到37.74%[2]，且呈逐年上升趋势[3]。中药醒鼻凝胶剂治疗变应性鼻炎疗效显著，副作用少，但其作用机制尚不明确。本实验通过醒鼻凝胶剂干预变应性鼻炎患儿，检测其血清IL-4、IL-13及TSLP含量，探讨其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年6月至2016年10月福建中医药大学附属人民医院儿科门诊收治变应性鼻炎患儿60例为研究对象，按随机数字表法分为中药治疗组和西药对照组各30例。同期选取健康体检儿童志愿者10例为健康对照组。中药治疗组中男15例，女15例；年龄6～12岁，平均(9.42±1.63)岁；病程2～6年，平均(3.93±1.16)年。西药对照组中男17例,女13例；年龄7～13岁，平均(9.93±1.72)岁；病程3～5.8年，平均(3.70±1.30)年。健康对照组中男5例，女5例；年龄6～14岁，平均(10.50±2.22)岁。3组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，且中药治疗组和西药对照组患儿在病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2010年中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组(儿科学组)编订指南中“变应性鼻炎”的诊断标准[4]。

1.2.1 中医诊断标准 中医辨证为风邪犯肺证。证见：鼻塞、流清涕、打喷嚏，轻微恶寒，无发热，无咽红，舌淡红，苔薄白，脉浮[5]。

1.3 纳入标准 (1)符合过敏性鼻炎的诊断标准；(2)年龄2～14岁；(3)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)已接受其他有关治疗，可能影响本研究的效应指标的观测者；(2)合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及精神病者；(3)处于哮喘发作期；(4)依从性差，不配合诊疗、随访者；(5)对试验药或对照药过敏者；(6)近一个月来有应用激素或抗组胺药物者。

1.5 治疗方法 中药治疗组采用纳米脂质体中药醒鼻凝胶剂滴鼻(院内制剂，20150927)，每次每个鼻孔1滴。西药对照组采用布地奈德鼻喷雾剂(商品名：雷诺考特，阿司利康制药有限公司)，每个鼻孔每次1喷，每喷64 μg。两组均每日早晚各1次，2周为1个疗程，共2个疗程。

1.6 观察指标 治疗前和治疗4周后的血清白细胞介素4(interleukin 4，IL-4)、血清白细胞介素13(interleukin 13，IL-13)、胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)水平；症状总分、视觉模拟量表评分；临床疗效。

1.7 疗效判定标准 以1998年的“变应性鼻炎的诊断标准及疗效评定标准”为疗效判定标准[6]。根据患儿治疗前和治疗4周后的症状、体征评分等级，在患儿复诊时应用鼻窥镜检查患儿鼻甲、鼻中隔、鼻黏膜的水肿、充血以及黏附情况，进行临床疗效评分。(1)显效：症状总分减少100%～51%；(2)有效：症状总分减少21%～50%；(3)无效：症状总分减少≤20%。

1.8 症状总分评定 以1998年的“变应性鼻炎的诊断标准及疗效评定标准”中的症状总分评定内容为标准[6]。具体项目为喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒及眼部症状包括眼红肿、眼痛、流泪、眼痒等，以及呼气道憋气、喘息、咳嗽等。无症状为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分。

1.9 视觉模拟量表评定 以1998年的“变应性鼻炎的诊断标准及疗效评定标准”中的症状总分评定内容为标准[6]。视觉模拟量表是卡尺状的直观模拟器，卡尺有10格的横向刻度，并从左端以0开始，到右端10结束。卡尺最左端0度表示无症状，很舒服；最右端以10表示，表示症状极为痛苦。

2 结果

2.1 中药治疗组和西药对照组治疗2个疗程后临床总有效率比较 见表1。

表1 中药治疗组和西药对照组治疗2个疗程后临床 总有效率比较[n(%)]

表1结果表明，治疗4周后，中药治疗组和西药对照组临床总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 治疗前后血清IL-4、IL-13、TSLP的比较 治疗前中药治疗组和西药对照组血清IL-4、IL-13、TSLP水平显著高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前中药治疗组和西药对照组血清IL-4、IL-13、TSLP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，中药治疗组和西药对照组血清IL-4、IL-13、TSLP水平显著低于各自治疗前水平，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组和西药对照组血清IL-4、IL-13、TSLP水平高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组血清IL-4、IL-13水平显著低于西药对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组和西药对照组血清TSLP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后血清IL-4、IL-13、TSLP的比较

2.3 中药治疗组和西药对照组治疗前后症状总分、视觉模拟量表评分比较 治疗前中药治疗组和西药对照组症状总分、视觉模拟量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，中药治疗组、西药对照组症状总分、视觉模拟量表评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；中药治疗组视觉模拟量表评分低于西药对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 中药治疗组和西药对照组治疗前后症状总分、视觉模拟量表评分比较分)

注：与治疗前比较，at=7.62，9.23，9.97，8.19，P<0.05；与西药对照组比较，bt=12.86，P<0.01。

3 讨论

变应性鼻炎属于中医学“鼻鼽”范畴。变应性鼻炎的病因从中医角度可分为内因和外因两部分，《诸病源候论卷·二十九》曰：“肺脏为风冷所乘，则鼻气不和，津液壅塞而为鼻鼽。”指出外感风寒之邪与肺窍郁闭，和本病密切相关。本研究中药醒鼻凝胶剂是由徐长卿、蝉蜕、牛黄、冰片等组成，具有疏风解表、醒鼻开窍的功效。方中徐长卿为君药，性味辛温，有疏风解表，化湿，止痒止痛的功效。蝉蜕为臣药，性味甘寒，功能疏风解表、宣通鼻窍。牛黄性味甘凉，功能化痰开窍，清热解毒，起佐助之效，故为佐药；天然冰片性味辛苦微寒，功能开窍醒神，清热止痛，且能引药上行，故为使药。纵观全方，标本兼治，诸药合用，共奏疏风清热、开窍醒鼻之功效。具有芳香开窍，消炎止痛的功效。

现代医学研究表明，变应性鼻炎是体外环境作用于机体造成Th1和Th2免疫反应失衡而引发[7]，以鼻黏膜Th2免疫反应为主要的变应性炎症反应，这一理论的有力证据来源于2008年美国医学家对哮喘的研究[8]，认为其主要的免疫病理学特征是组织中大量表达Th2细胞因子的细胞浸润。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等细胞因子，刺激体液免疫反应。其中IL-4对IgE的合成有很强的促进作用，是较为公认的参与变应性鼻炎机制的细胞因子[9]。IL-4可刺激B细胞分泌转化为浆细胞并合成IgE抗体，IgE抗体与肥大细胞相结合，使肥大细胞脱颗粒，释放炎性介质，炎性介质浸润鼻黏膜，从而引起鼻塞、鼻痒、喷嚏、流清水样涕等临床症状。IL-13是Th2分化的特异性转录因子[10]，可促进Th2细胞增殖，使得Th1/Th2比例失衡，调节Th2优势应答，从而导致局部Th2细胞因子的高表达。IL-13的功能与IL-4有一定的重叠性，IL-13、IL-4基因相邻，两者享用同一条受体链及信号传导系统。TSLP是一个IL-7样的细胞因子，最初发现由培养的小鼠胸腺基质细胞产生，具有促进B细胞分化、发育和T细胞增殖的作用[11]。

本实验中，变应性鼻炎患儿存在着血清IL-4、IL-13、TSLP水平升高的表现，这与IL-4对IgE的合成有很强的促进作用，IL-13促进Th2细胞高表达，TSLP促进T细胞增殖，使得Th1/Th2比例失衡，从而诱发变应性鼻炎有关。经过中药醒鼻凝胶剂、西药布地奈德喷剂分别干预4周后，血清IL-4、IL-13、TSLP水平均较前下降，结合临床总有效率、症状评分、视觉模拟量表均改善，提示二者治疗均有效。糖皮质激素类药物是目前临床上变应性鼻炎公认的治疗药物[12]，可以抑制免疫应答，降低鼻黏膜组织炎症浸润，改善鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。但长期使用，副作用较大。中医药治疗方法较多，如中药内服、外用[13]，经络针灸、推拿[14]等，临床疗效明显，副作用小，但鲜有深入研究。本实验发现，中药醒鼻凝胶剂与布地奈德鼻喷剂临床总有效率相近，在降低血清IL-4、IL-13优于布地奈德，但TSLP无差异。这可能与分泌因子的表达部位不同有关。有研究发现TSLP在变应性鼻炎中鼻黏膜纤毛处的表达最为明显，而白介素类细胞因子则在鼻黏膜上皮、黏膜腺体表达最为强烈[15]。中药“醒鼻温敏凝胶剂”采用纳米技术，药物主要吸附于鼻黏膜上皮、腺体，而纤毛粘附力相对弱。雷诺考特为喷雾剂，纤毛穿透能力强，黏膜吸附能力较弱。故在降低血清IL-4、IL-13疗效明显，而TSLP却无差异。因二者均可以降低血清炎症因子水平，故均有临床疗效，均可改善症状总分、视觉模拟，改善患儿生活质量。但由于观察时间较短，在缓解变应性鼻炎急性期发作的4周差异不显著，有待延长治疗与观察时间的进一步研究。

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Xingbigelinthetreatmentofallergicrhinitisanditseffectontheexpressionofinterleukin4,13andthymicstromallymphopoietininchildren

QIUCaixia，ZHENGJian，AISi，MAAnyang，WENGKehan，LIXuwei.

DepartmentofPediatrics,People'sHospitalofFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350004,China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of Chinese medicine "Xingbi gel nasal drops" in treating allergic rhinitis(AR) in children and find out the correlation of IL-4, IL-13, and TSLP with AR, and in turn to reveal the mechanism of the onset of AR and the mechanism of Chinese traditional medicine "Xingbi gel nasal drops" for treating allergic rhinitis in children.MethodsTotally 60 children diagnosed with allergic rhinitis were included in the study, and divided into two groups: the group of traditional Chinese medicine(30 children) and that of western medicine(30 children).Ten healthy volunteer children were included as the control group. The TCM group was treated with Xingbi gel and the western group was treated with budesonide nasal spray, the treatment lasting for 2 courses, with 2 weeks in each course. Before and after treatment, the level of serum IL-4, IL-13 and TSLP was determined, the symptom score and visual analog scale were evaluated, and the clinical effect was observed.ResultsAfter 4 weeks of treatment, the difference in total effective rate was of no statistical significance between the two treatment groups(P>0.05). After 4 weeks of treatment , the level of IL-4, IL-13 and TSLP in the two treatment groups was significantly lower than before treatment(P<0.05); their levels were higher than the healthy control group, and the difference was statistically significant(P<0.05). The level of IL-4 and IL-13 in TCM group was significantly lower than that in western group(P<0.05). There was no statistical difference in the TSLP level between the TCM group and western group(P>0.05). After 4 weeks of treatment, the total symptom score and visual analog scale score of TCM group were lower than before treatment, and there was statistical difference(P<0.05); the visual analog scale score was lower in the TCM group than that in the western group, and the difference was of statistical significance(P<0.05).ConclusionThe Chinese medicine, Xingbi gel, down-regulates the level of IL-4，IL-13 and TSLP in children with allergic rhinitis and regulate the immune balance mechanism of the body, thus intervening allergic rhinitis, and improving the clinical symptoms.

Allergic rhinitis; Xingbi gel; Interleukin 4; Interleukin 13; Thymic stromal lymphopoietin; Children

350004 福州，福建中医药大学附属人民医院儿科(邱彩霞，艾斯，翁珂涵，李旭微)；350102 福州，福建中医药大学第一临床医学院(郑健)；NEW2000 澳大利亚 悉尼，同仁堂(马安阳)

邱彩霞(1988-)，女，福建中医药大学2013级中西医结合临床专业博士在读，医师。研究方向：中西医结合治疗儿童变应性疾病

郑健，E-mail：zhengjian7816@126.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.03.009

R725.6

A

1674-3865(2017)03-0212-04

2016-10-29)

(本文编辑：吴迪)