解放军第九四医院(330002)彭伟明 杨勇 于强 席启辉
我国是乙肝病毒(HBV)高感染区,同时又是结核大国,因此肺结核合并乙型肝炎病毒(HBV)感染非常常见。肺结核患者在抗结核治疗过程中易诱发肝脏炎症损伤,合并HBV感染的肺结核患者,接受抗结核治疗后更易出现肝脏炎症损伤,且炎症程度也更重,易诱发重型肝炎,从而导致抗结核化疗中止或失败,增加抗结核药的耐药风险。我们对肺结核合并慢乙肝患者,在优化抗结核治疗方案的同时给予恩替卡韦联合双环醇片治疗,取得了满意的效果,现报告如下。
1.1 对象 收集我院2010年2月~2015年12月收治的初治肺结核合并慢性乙肝患者120例。男性78例,女性42例,年龄18~68岁,平均年龄37岁。入选者均符合以下条件:①HBsAg阳性,HBeAg阳性或阴性,HBcAb阳性,HBV-DNA>500IU/ml,肝功能基本正常。②入选者均为继发性肺结核,痰菌阴性,其诊断标准符合2001年中华医学会结核病学分会制定的《肺结核诊断和治疗指南》的诊断标准[1]。③无酗酒史,无酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸虫性肝病、肝硬化、肝癌等其他肝病,近6个月内未用过损肝药物及抗病毒药。
1.2 方法 将120例患者在病情告知并签署知情同意书的基础上随机分成A、B、C三组,每组40例,三组患者年龄、性别、病程、病情严重程度比较,差异不显著无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
抗结核治疗方案采取2HRftS(E)/7 H R f t 的优化方案。药物剂量为强化期异烟肼(H)0.3 g,每天1 次;利福喷丁(Rft)0.45g,每周2次;硫酸链霉素(S)0.75g,肌注,每天1次;链霉素过敏者或不能坚持者服用乙胺丁醇(E)0.75g,每天1次;巩固期异烟肼(H)0.3g,每天1次;利福喷丁(Rft)0.45g,每周2次,总疗程9个月。A组在抗结核治疗同时给予马来酸恩替卡韦片0.5mg口服,每天1次抗病毒及双环醇片25mg口服每天3次护肝;B组在抗结核治疗时给予双环醇片25mg口服每天3次护肝;C组采取单纯抗结核治疗。
1.3 观察指标 全部患者治疗前检测肝功能[ALT、AST、TBIL、白蛋白(ALB)等]、乙型肝炎病毒DNA定量(HBV-DNA)、痰涂片和胸部CT。治疗后每月复查一次肝肾功能和痰涂片,每两个月复查一次胸部CT及HBV-DNA。如有食欲下降、恶心、呕吐等消化道症状时立即复查肝肾功能。出现中重度肝功损害时,及时中断抗结核治疗,给予加强护肝、抗病毒治疗。中重度肝损伤致停止抗结核化疗指征为ALT或AST升高3倍正常值以上(>120U/L),或TBil大于2倍正常值以上(>44μmol/L)。
1.4 统计学处理 计量资料采用t检验,率的比较采用x2检验,采用SPSS13.0软件进行相关统计学分析。
2.1 三组肝损害发生率比较 抗结核治疗结束时,A组出现肝损害3例(7.5%),B组出现肝损害15例(37.5%),C组出现肝损害23例(57.5%),A组与B组之间、A组与C组之间肝损率比较差异均有统计学意义(P<O.05),抗病毒治疗组(A组)明显优于其他两组,详见附表1。
2.2 三组患者治疗过程中抗结核中断治疗率比较 A组出现中断治疗1例(2.5%),B组出现中断治疗7例(17.5%),C组出现中断治疗15例(37.5%)。A组与B组、A组与C组中断治疗率差异有统计学意义(P <O.05),B组与C组之间中断治疗率也有统计学差异(P<O.05),详见附表1。
2.3 各组患者治疗前后肝功能及HBV-DNA比较 完成抗结核治疗的3组患者治疗前肝功能无明显差异(P >O.05)。A组患者接受抗结核治疗前后肝功能无显著变化。B组和C组接受化疗后肝损害较为明显,但C组更显著,ALT、AST水平均较治疗前显著升高,同时也较治疗后的A组显著升高(P<0.05),详见附表2。
附表1 各组肝损害发生及中断抗结核治疗例数比较
附表2 各组患者治疗前后肝功能指标及病毒量比较(±s)
附表2 各组患者治疗前后肝功能指标及病毒量比较(±s)
注:#A组治疗前后ALT、AST水平无明显变化,B组及C组治疗后ALT、AST水平均较治疗前显著升高,且C组升高更明显(P<0.05)。##A组患者治疗后病毒量下降较为明显,B组和C组患者HBV-DNA在治疗过程中无显著性改变维持在高水平,A组与B组之间,A组及C组之间差异显著(P<0.05)。
组别 时间 例数 ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) HBV-DNA(lgIU/ml)A组 治疗前 40 30.2±6.8 31.2±4.5 12.6±3.5 7.2±1.5治疗后 39 32.0±4.6# 34.5±5.8# 22.7±3.6 3.1±0.5##B组 治疗前 40 31.5±5.2 32.3±3.2 13.1±3.8 6.9±1.8治疗后 33 63.2±6.2# 60.2±5.8# 30.5±4.6 6.7±1.6##C组 治疗前 40 30.8±7.2 30.8±5.2 12.9±4.0 7.0±1.3治疗后 25 78.5±8.5# 72.6±6.8# 40.2±5.3 6.5±2.3##
接受治疗前的各组患者HBV-DNA水平差异无统计学意义(P >0.05)。B组和C组患者HBV-DNA在治疗过程中无显著性改变维持在高水平,而抗病毒治疗组(A组)患者病毒量下降较为明显,组间差异具有统计学意义(P <0.05),见附表2。
2.4 不良反应 患者在使用恩替卡韦及双环醇片过程中未增加不良反应的发生。
我国是结核病的高发区,估计有450万患者,每年约有130万新发病例[2][3],且近年来有逐渐抬头趋势。同时我国也是乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus,HBV)感染高流行区,一般人群HBV表面抗原携带率为7.18%,其中慢性HBV感染者约9300万例,慢性乙型肝炎患者约2000万例[4]。因此,临床上慢乙肝合并肺结核非常常见。
在世界卫生组织推荐的短程联合化疗方案中,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均具有明显肝功能损害作用,联合使用有协同毒性作用,可导致药物性肝炎,甚至出现肝衰竭。抗结核药物引起肝损害主要由以下方面所致:①肝细胞毒性作用:药物或其经代谢产生亲电子基,自由基或氧基等毒性产物,干扰或破坏肝细胞正常代谢或正常结构,导致肝细胞变性或坏死;②变态反应:药物或其代谢产物作为半抗原与特异性蛋白结合成为抗原,通过免疫机制激发免疫反应而造成肝细胞损害[5]。乙型肝炎病毒携带者虽肝功能正常,但肝组织往往有不同程度的炎症及纤维化,而HBV活跃复制所诱导产生炎症环境,可改变肝脏解毒作用并增加药物肝脏毒性[6]。据报道慢性HBV感染合并肺结核患者抗结核治疗后肝损害发生率可达59%[7],本研究C组(单纯抗结核组)的肝损害发生率高达57.5%,停药率为37.5%,与上述报道近似。
双环醇片可通过清除自由基、保护肝细胞膜和线粒体,使肝细胞核DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生从而起到保肝作用。双环醇尚能诱导HepG2细胞的凋亡,抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和HBV DNA而发挥其抗病毒作用[8]。恩替卡韦具有快速抑制病毒的作用,且耐药率低。有资料表明,恩替卡韦在2~4周内迅速抑制HBV-DNA,从而减少肝细胞膜上靶抗原表达,缓解强烈的细胞免疫反应,降低细胞毒性T细胞对感染肝细胞的攻击,减轻肝细胞的破坏,从而有利于肝细胞的恢复[9]。
本研究结果显示:在选择抗结核治疗方案时,剔除损肝较明显的吡吡嗪酰胺及利福平,改为损肝相对较小的利福喷丁及乙胺丁醇或链霉素。在优化抗结核治疗方案同时应用马来酸恩替卡韦片及双环醇片,可有效预防或减轻肝细胞炎症反应,提高肝脏对抗结核药的耐受性,同时抑制乙肝病毒复制、改善患者的肝功能,起到预防及治疗的双重作用,从而使患者能顺利完成抗结核治疗过程,减少耐药率的发生,值得临床推广。