恩替卡韦联合双环醇片防治肺结核合并慢乙肝肝损害的临床疗效观察

解放军第九四医院（330002）彭伟明 杨勇 于强 席启辉

我国是乙肝病毒(HBV)高感染区，同时又是结核大国，因此肺结核合并乙型肝炎病毒(HBV)感染非常常见。肺结核患者在抗结核治疗过程中易诱发肝脏炎症损伤，合并HBV感染的肺结核患者，接受抗结核治疗后更易出现肝脏炎症损伤，且炎症程度也更重，易诱发重型肝炎，从而导致抗结核化疗中止或失败，增加抗结核药的耐药风险。我们对肺结核合并慢乙肝患者，在优化抗结核治疗方案的同时给予恩替卡韦联合双环醇片治疗，取得了满意的效果，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 收集我院2010年2月～2015年12月收治的初治肺结核合并慢性乙肝患者120例。男性78例，女性42例，年龄18～68岁，平均年龄37岁。入选者均符合以下条件：①HBsAg阳性，HBeAg阳性或阴性，HBcAb阳性，HBV-DNA＞500IU/ml，肝功能基本正常。②入选者均为继发性肺结核，痰菌阴性，其诊断标准符合2001年中华医学会结核病学分会制定的《肺结核诊断和治疗指南》的诊断标准[1]。③无酗酒史，无酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸虫性肝病、肝硬化、肝癌等其他肝病，近6个月内未用过损肝药物及抗病毒药。

1.2 方法 将120例患者在病情告知并签署知情同意书的基础上随机分成A、B、C三组，每组40例，三组患者年龄、性别、病程、病情严重程度比较，差异不显著无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

抗结核治疗方案采取2HRftS（E）/7 H R f t 的优化方案。药物剂量为强化期异烟肼(H)0.3 g，每天1 次；利福喷丁(Rft)0.45g，每周2次；硫酸链霉素(S)0.75g，肌注，每天1次；链霉素过敏者或不能坚持者服用乙胺丁醇(E)0.75g，每天1次；巩固期异烟肼(H)0.3g，每天1次；利福喷丁(Rft)0.45g，每周2次，总疗程9个月。A组在抗结核治疗同时给予马来酸恩替卡韦片0.5mg口服，每天1次抗病毒及双环醇片25mg口服每天3次护肝；B组在抗结核治疗时给予双环醇片25mg口服每天3次护肝；C组采取单纯抗结核治疗。

1.3 观察指标 全部患者治疗前检测肝功能[ALT、AST、TBIL、白蛋白(ALB)等]、乙型肝炎病毒DNA定量（HBV-DNA）、痰涂片和胸部CT。治疗后每月复查一次肝肾功能和痰涂片，每两个月复查一次胸部CT及HBV-DNA。如有食欲下降、恶心、呕吐等消化道症状时立即复查肝肾功能。出现中重度肝功损害时，及时中断抗结核治疗，给予加强护肝、抗病毒治疗。中重度肝损伤致停止抗结核化疗指征为ALT或AST升高3倍正常值以上（＞120U/L），或TBil大于2倍正常值以上（＞44μmol/L）。

1.4 统计学处理 计量资料采用t检验，率的比较采用x2检验，采用SPSS13.0软件进行相关统计学分析。

2 结果

2.1 三组肝损害发生率比较 抗结核治疗结束时，A组出现肝损害3例(7.5%)，B组出现肝损害15例(37.5%)，C组出现肝损害23例(57.5%)，A组与B组之间、A组与C组之间肝损率比较差异均有统计学意义(P＜O.05)，抗病毒治疗组（A组）明显优于其他两组，详见附表1。

2.2 三组患者治疗过程中抗结核中断治疗率比较 A组出现中断治疗1例(2.5%)，B组出现中断治疗7例(17.5%)，C组出现中断治疗15例(37.5%)。A组与B组、A组与C组中断治疗率差异有统计学意义(P ＜O.05)，B组与C组之间中断治疗率也有统计学差异(P＜O.05)，详见附表1。

2.3 各组患者治疗前后肝功能及HBV-DNA比较 完成抗结核治疗的3组患者治疗前肝功能无明显差异(P ＞O.05)。A组患者接受抗结核治疗前后肝功能无显著变化。B组和C组接受化疗后肝损害较为明显，但C组更显著，ALT、AST水平均较治疗前显著升高，同时也较治疗后的A组显著升高（P＜0.05），详见附表2。

附表1 各组肝损害发生及中断抗结核治疗例数比较

附表2 各组患者治疗前后肝功能指标及病毒量比较(±s)

附表2 各组患者治疗前后肝功能指标及病毒量比较(±s)

注：#A组治疗前后ALT、AST水平无明显变化，B组及C组治疗后ALT、AST水平均较治疗前显著升高，且C组升高更明显（P＜0.05）。##A组患者治疗后病毒量下降较为明显，B组和C组患者HBV-DNA在治疗过程中无显著性改变维持在高水平，A组与B组之间，A组及C组之间差异显著（P＜0.05）。

组别 时间 例数 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL(μmol/L) HBV-DNA(lgIU/ml)A组 治疗前 40 30.2±6.8 31.2±4.5 12.6±3.5 7.2±1.5治疗后 39 32.0±4.6# 34.5±5.8# 22.7±3.6 3.1±0.5##B组 治疗前 40 31.5±5.2 32.3±3.2 13.1±3.8 6.9±1.8治疗后 33 63.2±6.2# 60.2±5.8# 30.5±4.6 6.7±1.6##C组 治疗前 40 30.8±7.2 30.8±5.2 12.9±4.0 7.0±1.3治疗后 25 78.5±8.5# 72.6±6.8# 40.2±5.3 6.5±2.3##

接受治疗前的各组患者HBV-DNA水平差异无统计学意义（P ＞0.05）。B组和C组患者HBV-DNA在治疗过程中无显著性改变维持在高水平，而抗病毒治疗组（A组）患者病毒量下降较为明显，组间差异具有统计学意义（P ＜0.05），见附表2。

2.4 不良反应 患者在使用恩替卡韦及双环醇片过程中未增加不良反应的发生。

3 讨论

我国是结核病的高发区，估计有450万患者，每年约有130万新发病例[2][3]，且近年来有逐渐抬头趋势。同时我国也是乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）感染高流行区，一般人群HBV表面抗原携带率为7.18%，其中慢性HBV感染者约9300万例，慢性乙型肝炎患者约2000万例[4]。因此，临床上慢乙肝合并肺结核非常常见。

在世界卫生组织推荐的短程联合化疗方案中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均具有明显肝功能损害作用，联合使用有协同毒性作用，可导致药物性肝炎，甚至出现肝衰竭。抗结核药物引起肝损害主要由以下方面所致：①肝细胞毒性作用：药物或其经代谢产生亲电子基，自由基或氧基等毒性产物，干扰或破坏肝细胞正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性或坏死；②变态反应：药物或其代谢产物作为半抗原与特异性蛋白结合成为抗原，通过免疫机制激发免疫反应而造成肝细胞损害[5]。乙型肝炎病毒携带者虽肝功能正常，但肝组织往往有不同程度的炎症及纤维化，而HBV活跃复制所诱导产生炎症环境，可改变肝脏解毒作用并增加药物肝脏毒性[6]。据报道慢性HBV感染合并肺结核患者抗结核治疗后肝损害发生率可达59%[7]，本研究C组（单纯抗结核组）的肝损害发生率高达57.5%，停药率为37.5%，与上述报道近似。

双环醇片可通过清除自由基、保护肝细胞膜和线粒体，使肝细胞核DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生从而起到保肝作用。双环醇尚能诱导HepG2细胞的凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和HBV DNA而发挥其抗病毒作用[8]。恩替卡韦具有快速抑制病毒的作用，且耐药率低。有资料表明，恩替卡韦在2～4周内迅速抑制HBV-DNA，从而减少肝细胞膜上靶抗原表达，缓解强烈的细胞免疫反应，降低细胞毒性T细胞对感染肝细胞的攻击，减轻肝细胞的破坏，从而有利于肝细胞的恢复[9]。

本研究结果显示：在选择抗结核治疗方案时，剔除损肝较明显的吡吡嗪酰胺及利福平，改为损肝相对较小的利福喷丁及乙胺丁醇或链霉素。在优化抗结核治疗方案同时应用马来酸恩替卡韦片及双环醇片，可有效预防或减轻肝细胞炎症反应，提高肝脏对抗结核药的耐受性，同时抑制乙肝病毒复制、改善患者的肝功能，起到预防及治疗的双重作用，从而使患者能顺利完成抗结核治疗过程，减少耐药率的发生，值得临床推广。