成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病患者肾功能及钙磷代谢的关系

黄泳璋+肖洁

【摘要】 目的 探讨慢性肾脏病（CKD）患者随着肾功能的变化， 血清成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平与钙磷代谢的关系。方法 将69例CKD 1～5期患者设为观察组， 另选取年龄、性别匹配的20例健康体检者设为对照组。检测各组患者的临床相关生化指标：酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测FGF23、25羟基维生素D3[25（OH）D3]。全自动生化分析仪测定其血钙（Ca）、磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）、

血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（GFR）、白蛋白（Alb）水平， 二氧化碳结合力（CO2CP）、血脂、尿酸。免疫放射法测定甲状旁腺激素（iPTH）水平。对入选患者进行颈动脉、椎动脉、心脏、冠状动脉、腹部侧位。记录患者血压、心率、心电图（EKG）、心血管事件。结果 血清FGF23、iPTH、P水平的变化随着患者GFR的下降而升高， 特别是在CKD 4、5期明显， 与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。血25（OH）D3较对照组有明显下降， 但随肾功能状态的变化差异无统计学意义（P>0.05）。同时Ca具有一定的下降趋势， 直至CKD 5期（2.03±0.21）mmol/L与对照组（2.15±0.11）mmol/L比较差异有统计学意义（P<0.05）。血清FGF23、iPTH水平的相关因素在CKD 1～5期呈正态分布， 此时FGF23为自变量， CKD 1～5期FGF23的水平与iPTH、P、SCr呈正比例关系（P<0.05）， 与GFR、25（OH）D3呈反比例关系（P<0.05）， 与Ca无相关关系。结论 随着肾功能的减退， 血清FGF23、P、iPTH水平会逐渐升高， 25（OH）D3较对照组有明显下降， 但随肾功能状态的变化无统计学意义。CKD患者FGF23的水平与iPTH、P、SCr呈正比例关系， 与GFR、25（OH）D3呈反比例关系。

【关键词】 慢性肾脏病；血清成纤维细胞生长因子23；钙磷代谢

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.29.017

隨着各种慢性病的增多， CKD的发病率也有明显上升， 已高达我国人口的10.8%[1]。几乎所有CKD患者都存在着或多或少的钙磷代谢紊乱， 继而患者出现甲状旁腺功能亢进、矿物质和骨骼代谢异常等并发症， 直接影响着患者终末期肾病（ESRD）的发生率与死亡率。早期识别可能发生不良预后的高风险CKD患者， 并加强护理干预， 对临床工作具有重要的指导意义。近年来， 人们发现FGF23在骨-肾-甲状旁腺轴中起重要作用， 参与调控骨矿物质代谢。骨骼作为一类内分泌器官在CKD期间所生成的FGF23会作用于肾脏的钙磷代谢调节， 由此而形成的骨骼-肾激素轴所发挥的与甲状旁腺不同的激素-维生素D轴对于磷和维生素D的平衡调节作用[2]， FGF23也为更好地理解 CKD骨矿物质代谢紊乱（CKD-MBD）的发病机制提供了崭新的思路。同时FGF23是一类用于监测慢性肾脏疾病的重要指标， 有望成为CKD-MBD诊断和治疗的新靶点。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2015年1月～2016年1月在本院治疗的CKD 1～5期患者69例作为研究对象， 入组患者诊断标准均符合美国肾脏基金会在2002年制订的 K/DOQI 标准。原发病分别为慢性肾小球肾炎 15例、糖尿病肾病 18 例、高血压肾损害 12 例、肾病综合征 8例、梗阻性肾病 10例、多囊肾3 例、其他3例；排除合并其他严重急慢性疾病的患者， 排除接受相关治疗方案同时还会影响临床指标的患者， 排除肝、心、脑、孕产期妇女等重要脏器存在功能性问题的患者， 排除由于其他原因无法完成治疗方案的患者， 所有患者及家属均签署知情同意书。将69例CKD 1～5期患者设为观察组， 另选取年龄、性别匹配的20例健康体检者设为对照组。

观察组CKD 1期患者10例， 男4例， 女6例， 平均年龄（55.40±16.29）岁；CKD 2期患者7例， 男4例， 女3例， 平均年龄（51.86±17.18）岁；CKD 3期患者8例， 男4例， 女4例， 平均年龄（63.25±19.22）岁；CKD 4期患者19例， 男10例， 女9例， 平均年龄（60.67±18.64）岁；CKD 5期患者25例， 其中男14例， 女11例， 平均年龄（60.88±19.29）岁。对照组健康体检人员中男12例， 女8例， 平均年龄（54.97±11.38）岁。各组研究对象性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 标本收集 受试者均禁食12 h以上， 空腹抽取静脉血2 ml， 即刻以3000 r/min离心10 min， 取上清置-70℃冰箱冻存[3]。测定时样本在室温复融后严格按说明书进行。每份标本设3个复管， 取平均值。

1. 2. 2 检测指标 用ELISA测定人血清 FGF23、25（OH）D3， 试剂盒购于中美合资UNICLINE公司。用免疫放射法检测 iPTH水平， 试剂盒购于天津德普诊断产品有限公司。用罗氏全自动生化分析仪测量血SCr、BUN、Ca、P、Alb， 并经公式校正Ca的水平：校正 Ca=测定Ca+[0.018×（Alb）-42]。

1. 3 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用方差分析， 方差齐时组间差异采用LSD显著差法， 方差不齐时使用Tamhane法。相关分析采用Pearson相关分析法。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组血清各指标水平的变化比较 血清FGF23、iPTH、P水平的变化随着患者GFR的下降而升高， 特别是在endprint

CKD 4、5期明显， 与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。血25（OH）D3较对照组有明显下降， 但随肾功能状态的变化差异无统计学意义（P>0.05）。同时Ca具有一定的下降趋势， 直至CKD 5期（2.03±0.21）mmol/L与对照组（2.15±0.11）mmol/L比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 影响血清FGF23水平的相关因素 血清FGF23、iPTH水平的相关因素在CKD 1～5期呈正态分布， 此时FGF23为自变量， CKD 1～5期FGF23的水平与iPTH、P、SCr呈正比例关系（P<0.05）， 与GFR、25（OH）D3呈反比例关系（P<0.05）， 与Ca无相关关系。见表2。

3 讨论

FGF23属于FGFs家族中一员， 相对分子质量为32000， FGFs目前共发现23个因子或癌基因产物， 其在一级氨基酸序列上有一定的同源性及类似的生物学功能， 都拥有由120个

氨基酸残基组成， 且序列高度保守的相同核区， 核区构象是由B折叠和环组成的p-三叶结构。人类FGF23基因定位于染色体12p13， 共有3个外显子及2个内含子， 编码糖蛋白产物含 251个氨基酸。FGF23主要由骨细胞和成骨细胞分泌， 必须与其受体相结合才能发挥其生物学效应[4]。骨骼是成骨细胞合成骨基质后发生骨矿化形成的， 骨矿化的过程是指Ca、P等无机盐在一定条件下以羟基磷灰石晶体的形式沉积到类骨质中形成正常骨质的过程[5]。

处于终末期肾脏病患者如果不严格控制Ca和P水平的话， 过高的Ca、P浓度会对患者造成严重的后果。正常人的体内循环当中有着较低水平的FGF23表达， 而CKD患者的血清当中FGF23水平将明显的升高， 本研究与近年来多项研究结果一致显示， 在P升高前就能检测到FGF23升高， FGF23升高可作为预测CKD进展的有效指标， FGF23有望成为早期肾损害的预测因子[6]。随着肾功能的减退FGF23水平将会随之升高， 进而会促进体内P的排泄， 但由于GFR降低， 失去调节P代谢功能的靶器官， 故此无法满足P排泄增加的现象[7]。25（OH）D3是最重要的FGF23调节因子。FGF23与25（OH）D3的关系类似于经典的内分泌负反馈回路， 25（OH）D3刺激FGF23分泌， FGF23分泌则使25（OH）D3

水平降低[8]。PTH是調控P的重要因子。本研究中， 血FGF23、iPTH均随P升高而明显上升， 尤其在CKD 4、5期， 而FGF23调控又是由于维生素D、Ca、P、iPTH等多种因素在共同作用的条件下所引发的一种结果。

尽管在CKD早期阶段FGF23升高对患者可能有益， 可促进肾脏排泄P以维持P的平衡， 但持续性升高必然导致靶器官损伤[9]。据报道， 高FGF23血症与动脉粥样硬化、血管功能异常、左心室肥厚均相关， 而且血液透析患者FGF23水平与病死率有关[10]。因此， 维持血FGF23在正常水平具有重要的临床意义。然而， FGF23在CKD患者中的推荐靶目标值尚未见报道。

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[收稿日期：2017-06-19]endprint