临床药理学在创新药研发中的最新进展＊

胡 蓓

（北京协和医院I期临床研究室 北京 100032）

临床药理学在创新药研发中的最新进展＊

胡 蓓＊＊

（北京协和医院I期临床研究室 北京 100032）

在传统的“经验描述”新药开发模式下，创新药研发无法综合利用已有信息，开发效率低下，并且容易引发安全性隐患。因此，探索并建立更高效更安全的创新药物临床开发新模式和新机制尤为必要。近年来，FDA和EMEA陆续提出并践行的以“知识综合”为特征的药物临床研究模式就是其中的重要代表。它利用模型与模拟技术定量地综合分析和预测创新药在患者体内的暴露/效应关系及其影响因素，帮助在获取足够信息的同时，在临床试验中尽量减少所需受试者数量，并保障临床试验的安全性。

定量药理学 模型化与仿真 PK/PD 样本量

1 简述

近年来，试验设计方法和数据分析方法的变化是我国临床药理学领域重要的研究进展。

1.1 临床药理学在创新药研发中的重要性

从ICH-E8临床试验的一般性考虑可知，临床药理学（Clinical Pharmacology，CP）在创新药早期临床研发中所占比重很大（图1）。从图1显示的内容可知，临床药理学研究贯穿整个药物研发过程。在研发早期进行的次数比较多（该阶段的颜色比较深）；在临床研究过程中根据研究需要还会进行相应的临床药物学研究，但相对研究早期研究阶段，研究数目有所减少（该阶段的颜色变浅）。每一个研究都需根据其研究目的制定研究计划、设计研究方案，获得与研究目的相关的研究数据。通过数据的分析和挖掘，总结成临床试验报告提交给药政管理部门和申办者，用以指导下一步的临床试验。值得注意的是，有时在治疗作用探索在早期临床研究阶段就可以进行，此时也可能把临床药理学的研究内容和初步的疗效评估相结合。

近年来FDA出台了鼓励新药研发的管理措施，包括突破性治疗药物的批准。如果在早期就能发现明显治疗作用，在未完成III期临床试验的情况下，有的创新药也可以获得突破性治疗药物的批准，有条件的上市。由于临床药理学研究在药物研发早期比重较高，这使得它在这类创新药的研发过程中的作用很突出。2015年，FDA一共批准了45个新药，其中不少药物获得了突破性治疗药物批准，这些药物上市前研究中临床药理学所占比重是非常大的。所以，临床药理学研究在创新药研发中的作用越来越重要。

另外，临床药理学的重要性还体现在我们需要在安全的前提下，尽快地推进研究，尽快地获得数据，尽快地获得研究结果，尽早地帮研发者做出决策。临床药理学能更快地向前推进的主要原因是临床药理学研究是都是小样本量研究，比大样本量临床试验获得数据的速度更快，因此能更快地得出结论和做出决策。

1.2 临床药理学的研究目的及核心研究内容

在早期的临床药理学试验中，从动物到人体，需要预测人对药物的耐受性和药物的安全性。2016年法国“雷恩”事件之后业界对安全性又有了新的考虑，事实上安全性问题一直都有新的热点值得讨论。临床药理学研究人员是在现有的认识之下，在可接受的安全性下，预测人体对在研新药的最大耐受剂量，包括单剂给药和多剂给药情况。临床药理学研究可以在全剂量范围之内表征剂量限制性的、跟暴露量相关的不良效应；如果有合适的生物标志物，还可以在这个范围内表征药代/药效关系。如果生物标志物和药物作用机制、临床获益相关，临床药理学研究还可以获得机制验证或概念验证的研究结果。

因此，剂量-暴露-效应关系是临床药理学研究的核心内容。

图1 临床药理学在创新药早期临床研发中所占比重

2 中国临床药理学的最新进展

2.1 研究设计的变化

2.1.1 高内涵研究（Umbrella Study Design，USD）

在临床药理学试验中应尽可能地研究药物暴露量和效应之间的关系，包括生物标志物信息和安全性信号，在此基础上评价药物和机体的相互作用。

2.1.2 多种研究工具

临床药理学研究者可采用多种研究工具，主要包括：（1）在剂量递增的过程中，除了用异速生长放大法从动物剂量换算到人体的用药剂量外，还可使用其他方法，如PK/PD暴露量指导的剂量递增，实时地获得每个剂量组各个受试者的药物浓度、生物标志物的暴露量，根据动物实验暴露量与安全性、有效性的关系，在药物剂量递增的情况下重新评估人类给药后的安全性，再指导药物剂量递增。这样可以使研究更有效率，而且能在最大程度上保证受试者的安全。

另外，还可以通过“模型和仿真”的方法来总结非临床试验数据之间的规律，关注这些规律在人体上是否能够重现，并由此从动物数据预测人类体内的药物暴露量。再根据预测设计试验，获得新研究数据，用新的数据确认以往的规律总结、优化模型；再运用新模型设计试验来进行新的数据收集，这种基于模型预测的试验方案设计是一个“学习-确认-再学习-再确认”向前迭代推进的过程。这种研究策略可以帮助研究者更快、更有效率地将临床试验向前推进，使每一次研究的信息被充分利用。

2.1.3 基于临床药理学数据的变异确定给药方案

试验所获得的临床药理学数据存在个体变异。研究者可根据变异的大小及变异与治疗窗的关系，在安全性允许的前提下，以最大限度地使得更多的患者药物暴露能够保持在治疗窗之内为目标，通过模型预测合适的给药方案，并在临床试验中加以验证或进一步调整，使得研究者可以尽早确定II、III期临床研究的给药方案，大大提高研究效率。这类临床药理学研究可以采用群体分析法研究参数的变异的参数及变异来源。

2.2 数据分析方法的变化

2.2.1 正确表征研究样本的PK/PD特征

通过PK/PD参数数据的典型值及变异（分布）的研究，分析协变量，可以厘清对个体差异贡献较大的个体因素（协变量），并分析这些影响因素与治疗窗的关系，估计剂量调整的必要性。因此近年来临床药理学研究的一个新进展是PK/PD参数表征方法的变化。

2.2.2 从统计学的角度评判研究结果的可靠性

所有的临床试验数据均可溯源、数据质量有保障只是临床试验研究结果可靠的前提之一。另一个判断临床试验研究结果是否可靠的标准是评估这一结果是否为大概率事件，即研究结果是否可以在同样试验条件下可重现。由于临床药理学试验经常是小样本研究，其研究结果能否正确表征研究药物在更大人群中的PKPD特征，在很大程度上依赖于该研究药物PKPD参数在人群中的变异。变异越小，研究结果依赖于抽样的程度就越低，研究结果可以重现的概率越高，该数据就越可靠，反之亦然。既然临床药理学研究结果的可靠性与变异和样本量相关，那么如何根据临床试验结果的变异与样本量的关系评判研究结果的可靠性呢？研究者、申办者及审评者都需要考虑评判临床药理学研究结果是否可靠的标准，并形成共识。当然增加研究结果的可靠性的根本方法就是增加样本量，但这与临床药理学的小样本研究的现实并不相符，在很多情况下并不具有可操作性。为此我们提出两种解决方案：①适当扩大入组人数，增加样本量；②有条件的将同类研究合并分析（多个研究互相印证）。在多个试验的结果确与药物的某固有性质相关时，此法有利于通过合并分析增加样本量，提高研究结果可重现的概率，是较好的解决方案。

2.3 需要事先制定研发策略

对于不值得继续开发的药物通过临床药理学研究尽早发现其缺陷，尽快终止其进一步的临床开发，同样可以定义为成功的研究。如果在试验中遇到非预期的试验结果，研究者需要要有能力从中尽可能多地学习，了解其中的原因。使用定量药理学技术能在研发的过程中帮助确定合适的剂量并帮助设计试验。以往数据显示，如果研发早期的临床药理学试验做得好的话，40%的新药可在早期临床试验阶段终止开发，是用非临床数据预测临床数据时有相当大的不确定性导致的，这是药物研发风险最高的阶段。随着非临床研究水平和跨种属预测水平的上升，临床研究的失败率将会下降。经验表明，包括临床医生、临床药理学研究者在内的新药研发各个环节的专业人员跨学科合作，尽早制定以临床为导向的非临床和临床研发策略，可以有效地提高研发效率，降低临床研发失败率。

2.4 早期临床药理学研究的强项与弱项

早期临床药理学研究强项包括：①精准：能准确的测定药物的暴露量/浓度、生物标志物的变化、暴露量和效应之间的关系（PK/PD）并初步研究人体生物转化等；②到位：透过现象（浓度的变化）揭示本质（药物与机体的相互作用）等。早期临床药理学研究的弱项主要包括：①样本量小，结果的代表性受质疑（人体的个体间变异通常比动物大）；②由生物标志物变化所表征的药效学不一定与临床结局直接相关。

针对以上弱项临床药理学研究者提出了两个解决方案：①研究的样本量小，统计效能不足问题可以用安慰剂对照来突显药物和安全性信号之间的关系，具体办法是研究暴露量和安全性信号的关系，如果两者相关可以帮助确定药物与安全性之间的量效关系；②当小样本研究数据的变异较大时，可有条件地将多个研究合并分析，相互印证。

数据的变异很小时，抽样对结果的影响较小，研究结果可靠；当多个研究、多次抽样获得的结果重现性很强时，小样本研究的结果亦是可靠的。但如果数据变异较大，而抽样量较少时，则可能出现问题。例如研究高中一年级男生的身高分布时，由于这个年龄段的男生正处于青春发育期，身高的变异会比较大。如果抽取的样本量较小，即只测定少部分个体的身高，并以此对高中一年级男生总体的身高分布进行估计就可能会由于抽样误差产生对总体估计的偏差。例如抽样时恰巧大都抽中了高个子，获得的平均值可高于真实的平均值；相反如大都抽中了矮个子，均值就可能会低于真实的平均值，且测量结果重现的概率也较低。因而，数据变异大时，小样本研究结果便可能不可靠。假设同类研究不止一个，研究的样本都来自于同一个总体，那么就有条件合并在一起进行分析。这样由于样本量的增加，研究结果受抽样影响的程度就会变小，结果就更能反映总体的分布特征，得出更准确的结果，也就是多个研究可以相互印证的结果。

图2是入组人数与研究结果可以重现的把握度之间关系的示意图。横坐标是入组的人数，纵坐标是重做该试验时结果可重现的把握度。如果研究对象的个体间变异是20%（绿线），要使研究重现的把握度高于80%的话，需要的样本量约10-20例。如果研究对象个体间差异小于10%（蓝线），哪怕样本量仅有几例，都有接近100%的把握重现原来的测定结果。当个体内的变异高达50%时，要使研究重现的把握度高于80%的话，需要的样本量可高达70-80例。在这种个体间变异的情况下，如果进行的临床药理学试验是20例以下的小样本研究的话，则所得研究结果可以重现的把握度就会很低，即结果不太可靠。

图2 样本量和变异对结果可靠性的影响

图3 对早期临床药理学研究结果可靠性判断的思路图

研究结果可以用描述性统计法表述，也可以采用群体研究法用典型值及概率分布表述。描述性统计法的特点是关注均值，研究结果受抽样影响较大，结果易受极值的影响；群体研究法通过研究变异关注研究人群全体，研究结果由于样本量大受抽样影响较小，因此群体研究法更可能得到对研究对象全体的正确评估。

2.5 对研究结果准确性判断的思路图

如图3所示，第一步需要审阅研究数据集的离散程度，并评估有无明显的固定变异。如果没有就进行个体间变异大小的判断，如果有就进行亚组分析。当数据个体间变异较小时，可预判研究可靠性较高。相反，变异大且样本量小时，则可预判研究结果可靠性较低。一旦预判结果可靠性较低时，可参考其它同类研究数据，如果可以合并分析，则样本量增加，结果是对典型值及变异的估计变得较为准确；如果没有同类研究，就只能扩大样本量重复试验或者进行同类研究后再合并数据进行分析。通过结果准确性判断过程，使研究者、申办者和审评者对研究结果是否可靠有基本的估计，做到心中有数。俗话说，八九不离十，评判时可提前设定好两次研究结果间的差异值和重现结果的把握度，例如差异设在正负20%之内，把握度设在80%。

3 创新药早期临床试验设计要点

3.1 小样本研究

创新药早期临床药理学研究的特点是样本量小，可探索新药的耐受性和安全性，但不能证实安全性。可以用安慰剂对照来帮助厘清安全性信号与试验药物之间的关系。由于样本量小，统计效能往往不足，但多数情况下可以进行多个同类研究，研究结果互相印证，以增加研究结果的可靠性。

3.2 首次人体试验（FIH）

FIH研究中如能安全地达到最大耐受剂量，则可全面表征在研药物的临床药理学特性。可在全剂量范围内初步评估药物的安全性和耐受性；评估药代动力学（ADME）特征；初步评估暴露量与生物标志物（如果有）的关系；初步评估暴露量与剂量限制性毒性的关系；初步观察试验药物在人体的生物转化特点。为此，在安全性不妥协的前提下，应避免起始剂量过低或递增太慢以至于无法获得有效信息，应避免剂量递增终止过早。基于跨种属外推预测人类的PK、PK/PD设计临床试验方案，并辅以实时PK、PK/PD监测及密切地临床安全性观察，及时根据临床试验新信息及时调整试验方案，有助于更好地把握首次人体试验的安全性，更好地保障受试者的安全，并大大提高研究效率。

3.3 小结

正如千人千面一样，病各不同药亦不同。实际上，无法用一个研发策略适应所有创新药物的临床开发。即使同一治疗领域，不同药物，研发策略也不相同，需要研究者掌握要领灵活运用不同的临床药理学研究方法。定量药理学临床药理学领域内进展最快、最活跃的学科分支，也是一个桥梁学科。它通过模型化和仿真的研究模式，将生物学、基础药理学、药效学、药动学、毒理学、医学、统计学等学科知识融会贯通，起到联通药物研发过程中的各个知识孤岛的作用，它的应用可贯穿新药研发的全过程。我国的定量药理学研究基础虽然比较薄弱，但近年来研究进展十分迅速。

1 Chen J,Liu D Y,Zheng X,et al.Relative contributions of the major human CYP450 to the metabolism of icotinib and its implication in prediction of drug--drug icotinib and CYP3A4 inhibitors/interaction between inducers using physiologically based pharmacokinetic modeling,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.11(6):857-868,2015

2 Chen X,Matsuzawa T,Hitsu E,et al.Modeling the dermatopharmacokinetic profile of two loxoprofen patches for bioequivalence confirmation,Int J Clin Pyarmacol Ther,53(5):189-191,2015

3 Liu D Y,Ma X F,Liu Y,et al.Quantitative prediction of human pharmacokinetics and pharmacodynamics of imigliptin,a novel DPP-4 inhibitor,using allometric scaling,IVIVE and PK/PD modeling methods,European Journal of Pharmaceutical Sciences,89:73-82,2016

4 Liu D Y,Yang H,Jiang J,et al,Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling Analysis of Intravenous Esomeprazole in Healthy Volunteers,Journal of Clinical Pharmacology,56(7):816-826,2016

Latest Progress of Clinical Pharmacology in Innovative Drug Development

Hu Pei
(Phase I Clinical Research Office,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100032,China)

Under the traditional“empirical trial design”,innovative drug development cannot make comprehensive use of the existing information from previous studies.The development efficiency is low.And it is easy to cause safety issues.Therefore,it is particularly necessary to explore and establish new models,more efficient and safer strategies for the clinical development of innovative drugs.In recent years,the“knowledgeable”clinical research strategy for new drug has been proposed and practiced by the FDA and EMEA.It employed the model and the simulation technology to quantitatively analyze and predict exposure/response relationships of innovative drug and its influence factors in patients.It helped in obtaining sufficient information from clinical data at the same time,to minimize the required number of subjects,and to ensure the safety of subjects in clinical trials.

Pharmacometrics,modeling and simulation,PK/PD,sample size

10.11842/wst.2017.07.004

R36

A

2017-05-02

修回日期：2017-06-28

＊ 国家“十二五”重大新药创制专项（2012ZX09303006-002）：自身免疫病、糖尿病及骨质疏松药物新药临床评价研究技术平台，课题负责人：胡蓓、张奉春。国家“十三五”重大新药创制专项（2017ZX09304031-001）：“创新药物早期临床药理学评价技术平台建设，负责人：赵维刚。

＊＊ 通讯作者：胡蓓，教授，主要研究方向：临床药理学和定量药理学技术在新药研发中的应用

（责任编辑：郭嫦娥，责任译审：王 晶）